手足口病重症危险因素分析及其风险评价模型的构建

　　摘 要：目的 对影响手足口病(危)重型转化率的危险因素进行分析并构建风险评价模型。方法 分别对流行病学因素、肠道病毒感染因素、免疫细胞因素、免疫球蛋白因素、皮质醇因素、细胞因子因素做多元线性回归分析，构建它们对于影响病情程度的相关性模型，并从中找到影响病情严重程度的主要相关性因素。最后根据综合评价的 Delphi 法，确定不同因素影响病情严重程度的权重值，并构建出影响病情严重程度的综合评价模型。结果 (危)重症患儿流行病学、肠道病毒 71 感染、β-内啡肽、免疫细胞、免疫球蛋白、皮质醇因素相关性强(其中相关系数 R 2接近 1，对应的概率 P < 0.05)，具有较好的相关性，而细胞因子因素相关性弱(R 2接近 0，P > 0.05)。综合性评价模型: F = -0.1424-0.0014L1-0.0030L2-0.0167L4-0.0118L5+0.0252L6+0.1669EV71+0.0828β-EP+0.0113COR-0.0038 CD16+56-0.0045CD4-0.0047CD8+0.0071CD19-0.0075CD3-0.0059CD4/CD8+0.0082IgM+0.0006IgG+0.0011IgA。结论(危)重症患儿流行病学(年龄、性别、首诊医院类型、基础病、出生体重)、肠道病毒 71 感染、β-内啡肽、免疫细胞(CD3、CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)、免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)、皮质醇(COR)因素相关性强，据此构建的综合评价模型有效率高。

　　关键词：手足口病;风险;评价;模型

　　手足口病是由肠道病毒所致的儿童期急性传染病，常见于 5 岁以下儿童[1]。此病以手足部出疹和口腔粘膜疱疹或溃疡为特征性表现，大多预后良好。少数重症病例会出现脑炎、肺水肿、循环障碍等表现，这部分患儿病情进展迅速，经积极干预后仍有心肺衰竭表现，其病死率高。本研究主要通过分析重症手足口病相关危险因素并构建风险综合评价模型以期尽早发现重症病例，及时干预治疗，改善疾病预后及临床结局。现具体报道如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本研究经过江西省儿童医院伦理委员会同意，所有研究对象均有签署知情同意告知。研究对象为 2016 年 9 月至 2017 年 2 月入住江西省儿童医院感染科的符合手足口病诊断标准的 443 例患儿，其中男童 282 名(63.66%)，女童 161 名(36.34%)，平均年龄 18(1~148)月。手足口病诊断标准参照 2013 版手足口病诊疗指南[2]。按病情程度分为：①普通型(手足口病 1 期)：手、足、口、臀部有皮疹，可伴发热;②重型(手足口病 2 期)：神经系统受累，表现为精神差、嗜睡、呕吐、易惊、肢体抖动、惊厥等;③危重型(手足口病 3、4 期)：频繁抽搐、昏迷、脑疝或呼吸困难、血性泡沫痰或休克。

　　1.2 方法

　　入院当天收集患儿流行病学相关资料(包括年龄 L1、性别 L2、居住地 L3、出生体重 L4、首诊医院类型 L5、基础病 L6)及咽拭子标本(进行肠道病毒病原学核酸检测)并抽取静脉血 4.0 mL，其中 2.0 mL 置于普通管离心后分别用化学发光分析仪(Immulite 1000,德国西门子公司)检测皮质醇(COR)、β-内啡肽(β-EP)、白介素(IL-10、IL-6、 IL-8、IL-13)、肿瘤坏死因子(TNF)，特定蛋白分析仪(BNP，德国西门子公司)检测免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA);2.0 mL 置于 EDTA-K2 抗凝管，用流式细胞仪(FACSCanto,，美国 BD 公司)检测 T 细胞亚群、B 细胞和 NK 细胞的相对含量(CD3、 CD4、CD8、CD19、CD16+56、CD4/CD8)。

　　1.3 统计学方法

　　利用 Matiab6.5 中的统计工具箱，分别对流行病学因素、肠道病毒感染因素、免疫细胞因素、免疫球蛋白因素、皮质醇因素、细胞因子因素做多元线性回归分析，通过计算，可以得到回归系数的估计值及检验统计量 R 2，p 的值，分析它们对于病情严重程度是否具有相关性以及相关性强弱，构建它们对于影响病情程度的相关性模型，并从中找到影响病情严重程度的主要相关性因素，R 2 接近 1， P < 0.05 提示相关性强，为影响主要因素。最后根据综合评价的 Delphi 法，确定不同因素影响病情严重程度的权重值，并构建出影响病情严重程度的综合评价模型。

　　2 结果

　　2.1 肠道病毒感染流行病学相关性分析

　　根据经过整理好的样本数据，取置信水平 α = 0.05，利用 Matlab 中的统计工具箱，通过计算，可以得到回归系数的估计值及其置信区间以及检验统计量 R2，F，p 的值，结果见表 1。通过计算可得出肠道感染因素对于病情结果的回归方程为： K2 = 0.2500+0.0211CA16+0.5561EV71+0.0356EV，其中 K2 表示患儿病情结果，CA16 表示 CA16 型病毒感染因素，EV71 表示 EV71 型病毒感染因素，EV 表示通用型病毒感染因素。从表 1 中的计算结果可得，R 2 = 0.9022，说明结果的 90.22%可以由模型中各因素值确定，模型的结果与各因素之间具有良好的相关性，同时从 F 值和 p 值也可以很好的验证这一点。另外，从回归系数的估计值中，可看出第二个因素即 EV71 型肠道病毒因素与病情结果具有较强的相关性，而其它的两个因素即 CA16 型病毒和 EV 通用型病毒与结果的相关性较弱，同时也可以看出它们回归系数的置信区间包含了零点。因此，在影响病情结果的主要因素的先取上，我们选择 EV71 型肠道病毒因素。综上分析，在回归方程中，删除其它两个因素后，得到其新回归方程为： K2 = 0.2500+0.5561EV71

　　2.2 各项影响因素线性回归分析对比

　　经过对样本数据的统计回归分析，研究发现在所有的 6 项影响因素中，(危)重症患儿流行病学、肠道病毒 71 感染、β-内啡肽、免疫细胞、免疫球蛋白、皮质醇因素相关性强(其中相关系数 R 2 接近 1，对应的概率 P < 0.05)，具有较好的相关性，而细胞因子因素相关性弱(R 2接近 0，P > 0.05)。结果见表 2。

　　2.3 综合评价模型的构建

　　根据临床经验及相关样本数据分析，由 Delphi 法分别赋予流行病学因素、肠道病毒感染因素、β- 内啡肽、免疫细胞因素、免疫球蛋白因素、皮质醇因素权重值为 0.1、0.3、0.15、0.15、0.15、0.15，最后得出综合性评价模型为：F = -0.1424-0.0014L1- 0.0030L2-0.0167L4-0.0118L5+0.0252L6+0.1669EV7 1+0.0828β-EP+0.0113COR-0.0038CD16+56-0.0045 CD4-0.0047CD8+0.0071CD19-0.0075CD3-0.0059C D4/CD8+0.0082IgM+0.0006IgG+0.0011IgA。

　　将病人的相关数据和相关检验得到的结果代入计算，如果得到的值越接近于 0，则认为该病人病情一般;如果接近于 1，则可认为该病人病情较严重;如果接近于 2，则可认为该病人病情非常严重。通过将样本数据计算，与实际结果比较可得出该综合评价模型有效率达 81.04%。

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　　3 讨论

　　肠道病毒作为一种小 RNA 病毒，呈 20 面体结构，不含类脂体，核心含有单链核糖核酸[3]，经咽部或肠道入侵人体后在局肠部黏膜及淋巴结中增殖，部分病毒从局部排出，部分经淋巴结入血产生第一次病毒血症，同时病毒经血循环定位于各处淋巴结、肝、脾大量繁殖后再次入血产生第二次病毒血症[4]。手足口病病原包括肠道病毒普通型、柯萨奇病毒 CA16 型、肠道病毒 EV71 型[5]，其中肠道病毒 EV71 的 VP1 基因编码的衣壳蛋白有嗜神经性，通过与细胞膜上的受体人类清道夫受体 B 家族成员 2(human scavenger receptor class B member 2.SCARB2)及人 P-选择素糖蛋白配体-l(human P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)结合，侵入外周神经末梢后经逆向轴突转运，导致神经系统受累[6-7]。与此同时，通过含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 9(cyst-einyl aspartate specific proteinase 9， Caspase-9)介导的线粒体途径[8]并激活 3C 蛋白酶以下调 I 型干扰素合成信号通路中的干扰素调节因子 7(IRF7)，抑制内源干扰素的表达、诱导神经细胞的凋亡[9-10]。病毒侵犯中枢神经系统后，由于交感神经的抑制，中枢遭到破坏，颅内压增高造成机体的应激反应，共同导致交感神经过度兴奋，启动瀑布式级联效应，释放白介素-13(IL-13)等细胞因子，在收缩血管介质作用下，全身血管收缩后体循环阻力增加，左心室排血量相对减少，导致肺循环内淤血，肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙，从而导致神经源性肺水肿和肺出血，这是重型病例危重型迅速发生死亡的主要原因[11-12]。

　　目前手足口病患儿转为重症病例的关键因素还不明确，对疾病进展和临床治疗结局尚缺乏理想的预测手段。肠道病毒 EV71 感染后依赖非特异性固有免疫和随后的特异性免疫被激活，一方面清除病毒，另一方面也对机体造成损伤。随着患者病情加重，机体免疫失衡及细胞因子的改变，通过神经内分泌免疫网络系统引起自主神经功能紊乱而出现一系列危重表现。手足口病防治指南中明确指出筛查 1 期病人、警惕并发现 2 期病人、积极治疗 3-4 期病人的防控原则存在主观性，易给临床医务人员造成困惑。

　　本研究通过对影响(危)重型转化的危险因素进行回归分析，构建了手足口病病情进展的风险评价模型以进行定量评估，有利于临床诊治的病情观察：将病人的相关数据和相关检验得到的结果代入计算，如果得到的值越接近于 0，则认为该病人病情一般;如果接近于 1，则可认为该病人病情较严重;如果接近于 2，则可认为该病人病情非常严重，据此可以早期判断患儿病情，积极处理，从而达到降低(危)重型转化率及病死率的目标。

　　本研究不足之处：该评价模型相对还比较复杂，如在基层医疗单位使用还需简化。下一步将进行多中心大样本量的研究，以期制定出简单、快捷、高特异性的实验室指标体系来评估和预警病情程度和死亡风险。

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