欧盟医疗器械上市后风险趋势分析方法研究

　　摘要：目的研究医疗器械上市后风险评估的统计学方法，提高风险管理的科学水平。方法参考欧盟医疗器械新法规中即将实施的趋势报告要求，探索趋势分析方法在医疗器械上市后风险评估中的实践运用，举例说明通过历史数据确定控制限和持续趋势监测的过程，讨论实践中面临的问题。结果趋势分析是科学评估医疗器械上市后风险的方法之一，适于在国内推行。结论企业可运用真实世界风险数据开展趋势分析，提升上市后风险预警能力。

　　关键词:医疗器械；趋势分析；风险评估；控制图；欧盟

　　医疗器械不良事件监测信息系统于2019年1月1日改版上线，2020年度全国共收到医疗器械不良事件报告536055份[1]。与此前不同的是，所有不良事件报告均根据注册证号或备案证号主动流转到生产企业账户，企业需主动开展调查评价以履行主体责任。本研究以浙江省为例，单个企业每年收到报告数可达数千份。如何科学分析、评价和利用大量不良事件积累形成的风险“大数据”，是目前不良事件监测工作的难点，因此迫切需要引入适宜的科学统计学方法。2021年6月1日开始实施的《医疗器械监督管理条例》（令第739号）要求企业建立医疗器械不良事件监测体系，给企业提出了更高的要求[2]。本研究参考欧盟医疗器械新法规的要求，研究了基于统计学的趋势分析方法，以期为医疗器械产品上市后的监测评价和风险预警提供借鉴。

　　1欧盟医疗器械上市后风险趋势分析方法研究

　　1.1欧盟新法规关于趋势报告的要求

　　2017年，欧盟颁布的新《医疗器械法规》和《体外诊断试剂法规》中，第88条和第83条明确了趋势报告（trendreporting）的要求[3]。对于医疗器械上市后监管，欧盟一方面要求企业在规定的时限内报告严重事件，另一方面要求提交针对非严重事件或预期不良副作用的趋势报告。欧盟将严重事件和非严重事件区分对待有其合理性，主管当局日常收集评估严重事件，既可缓解人力资源的不足也可提高针对性，非严重事件则由企业开展趋势分析，引入的统计学方法有助于企业和主管当局科学的判断产品风险。欧盟《医疗器械法规》于2021年5月实施，相关企业需向主管当局上报趋势报告，包括出口欧盟的国内企业。

　　1.2趋势报告的历史

　　医疗器械全球协调工作组（GHTF）于2003年发布了《制造商不良事件趋势报告》（Manufacturer’sTrendReportingofAdverseEvents），2005年将趋势报告的内容整合进《不良事件报告全球指南》（GlobalGuidanceforAdverseEventReporting）中[4]，此后欧盟在《医疗器械警戒系统指南》（GuidelinesOnAMedicalDevicesVigilanceSystem）中引入了趋势报告。虽然趋势报告早就已提出，由于未写入法规，无法强制企业执行。根据本研究与部分外企的沟通交流，欧盟《医疗器械法规》在2021年实施前极少有企业主动向主管当局提交趋势报告，但新法规实施后趋势报告将成为企业的法定责任[3]。

　　2医疗器械上市后风险趋势分析方法的应用示例

　　2.1历史数据确定控制限

　　在初次建立趋势分析方法时，《控制图第2部分：常规控制图》（GB/T17989.2-2020）[5]中推荐的初始数据采集为25个子组，结合国内现状，考虑以24个月度评估为基础确定控制限。假设一个虚拟案例，某企业收集了某医疗器械产品2019年1月1日至2020年12月31日的包含不良事件在内的非严重投诉数据进行趋势分析,以24个月度的投诉率确定趋势分析的控制限；每个月的产品使用数量和投诉数量存在差异，24个月累计产品使用量为2763000，累计投诉数量为637，平均投诉率约为0.0002305；部分统计质量控制软件可用于控制图的数据分析和绘图，如Minitab19绘制的U控制图（图1）。每个月的产品数量为变量，上下控制限动态变化，使用不相等样本量进行检验。图中24个月度评估周期的投诉率都在控制限的范围内，可作为对未来趋势持续监测的基础。

　　2.2持续趋势监测

　　假设自2021年1月1日起，以过去2年历史数据计算得到的控制限为基础，对投诉率的趋势开展持续监测；依据图1将中心线设置为固定的U=0.0002305，持续监测2021年前3个月的投诉率，利用Minitab19绘制滚动显示24个月的U控制图（图2）。每个月的产品数量为变量，使用不相等样本量进行检验，在计算中使用估计的历史参数。2021年1月和2月的投诉率处于控制限的范围内，2021年3月的投诉率则超出了控制上限，图中显示了预警。

　　3讨论

　　3.1推行趋势分析方法的必要性

　　当前医疗器械不良事件监测工作模式下，企业可收集到全面的大量上市后风险数据，给趋势分析方法的应用奠定了良好的数据基础，成为推广应用该方法的良机。2020年93.83%的不良事件是非严重事件[1]，迫切需要引入合适的统计学手段，避免大量的精力耗费在个例的非严重报告上，避免遗漏潜在的风险。统计学方法的推行有助于提高生产企业的上市后风险管理水平，及时有效的控制产品风险。

　　3.2趋势分析方法的应用场景

　　目前我国的法规尚未对趋势报告做出规定，但在不良事件监测工作的相关指南文件里提出了类似的要求，如《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》[19]明确指出，应分析不良事件的报告频率是否增加、不良事件的特点和频率变化对产品总体安全性的影响。医疗器械风险管理体系中，要求收集生产和生产后信息并定期更新风险管理报告[16]，也可应用趋势分析方法。此外，趋势分析作为日常风险管理的手段，通过监测异常趋势可有效实现预警，及时控制潜在风险。

　　3.3趋势分析方法的适用性

　　建立科学的符合产品特点的方法学，才能有效的对风险进行评估和控制，并非每个产品在每个阶段都适用。当医疗器械产品上市后的销售、使用、反馈都相对稳定和成熟时，趋势分析方法可以得到更好的应用并实现预期的目的。在产品上市初期，需收集足够多的数据，进行反复的迭代计算，判断是否达到“受控”状态，以及何时可以开始对未来趋势的监测和控制。若企业的上市后投诉数据偏少，计算的投诉率变化无统计学意义或始终“不受控”，则趋势分析方法不适用。

　　3.4趋势分析方法的局限性趋势分析

　　只是风险管理的一部分，需与其他分析方法联用实现闭环。趋势分析从投诉发生率着手，反应的是产品风险的总体情况，判断是否处于受控状态，但并未识别风险的具体内容。当识别到异常趋势时，还需深入分析找出根本原因，结合风险矩阵、失效模式等评估方法，判断风险程度和采取何种风险控制措施。因此，企业需建立科学的风险管理体系,根据需要采用趋势分析、风险矩阵、失效模式等多种统计分析方法。

　　4小结

　　随着我国不断加强对药品和医疗器械的监管，医疗器械生产企业的主体责任日益突出，给企业的风险管理水平提出了较高的要求。本研究参考欧盟新法规的要求，研究医疗器械上市后风险趋势的具体分析方法及应用，供企业借鉴，同时也为监管部门判断医疗器械产品风险提供参考。基于控制图的医疗器械上市后风险趋势分析方法虽早在十几年前已被提出，但国内运用极少，本研究详细介绍了这一方法的应用过程，以期更多企业可采用真实世界风险数据开展运用，建立适合产品特点的科学方法，切实起到风险监测、预警和控制的目的，不断提升医疗器械上市后风险管理水平。

　　参考文献

　　[1]NationalMedicalProductsAdministration.Annualreportofnationalmedicaldeviceadverseeventmonitoring(2020)[EB/OL].（2021-03-29）[2021-03-29].

　　[2]TheStateCouncil.Regulationsonthesupervisionandadministrationofmedicaldevices(2021)[EB/OL].(2021-03-18)[2021-03-29].

　　[3]EuropeanUnionLaw.EU.regulation(EU)2017/745oftheeuropeanparliamentandofthecouncil[EB/OL].（2017-05-05）[2021-03-29].

　　郑超，吴艳，张兰，胡凯，曾叶，王雯*，王玲

《欧盟医疗器械上市后风险趋势分析方法研究》

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