精准医学和中医药创新发展

　　摘 要：精准医学应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者临床和个体信息，实行精准的风险预测和精准的疾病分类、诊断及治疗，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案，以实现疗效精准评估、预后的精准判断为目标，现已成为当代医学发展的一个热点方向。本文对精准医学发展的背景、内涵、发展状况及其影响作了简要介绍。中医学的整体观、以人为本、辨证论治等基本理念和诊疗模式，彰显了同病异治、因人而异、因病程而异的个性化治疗的追求，与精准医学的要求高度契合。加强中医药的精准医学研究，是推动中医药创新发展的重要动力。为此要努力挖掘和弘扬中医药自身固有的精准医学特色和优势;探索在当代条件下传承和发展中医药精准医学和个性化治疗的思路、技术和方法;丰富中医药精准治疗的实践模式。在中医药精准医学的研究中，需要以“精准诊断”、 “精准治疗”两大问题为切入点，坚持突出中医药个性化、动态化、整体性诊疗理念，推动中医药的创新发展。

　　关键词：精准医学 中医药 创新发展

　　当代医学发展面临着新的历史环境。一方面，人类健康面临着新的严峻挑战，对医学发展提出了新的科学问题和新的需求。另一方面，科学技术发展日新月异，不断为当代医学发展开拓新的前沿、提供新的机遇。精准医学就是在这样的大背景下成为当代医学发展的一个备受关注的热点方向。

　　目前，心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢障碍性疾病、肿瘤、免疫性疾病等非传染性慢病是对人类健康威胁最为严重的疾病，这些疾病大多是多因素导致的复杂疾病。临床医疗实践和基础研究表明，许多这类疾病都呈现高度异质性的特点。针对这种状况，现代医学以人类基因组研究的大数据为基础，提出了“精准医学”新的发展方向，旨在发展精准诊断、精准治疗的新方法、新技术。这个新的研究方向，在全球和中国都呈现出蓬勃发展的态势，为应对当代健康挑战展现出新的希望。

　　1 精准医学——当代医学发展的一个新方向

　　1.1 从个性化治疗之路到精准医学

　　药物治疗是临床医疗的重要手段。药物在人体内产生的疗效和毒副作用与人体的遗传背景(基因)及其在环境作用下的变化密切相关。然而，迄今为止我们对这种关系还了解甚少，往往对同一种疾病的患者不加区分地使用同一种药物治疗，于是产生了多种问题。据国外近年来的统计数据，全球销售排行榜排名前 30 位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过 40%-60%，绝大多数药物对约 1/3 的使用者不能取得满意疗效，约 1/6 的使用者发生不同程度的不良反应，总的安全有效率仅约 50%，药物不良反应成为人类第 5 大死亡原因。美国 FDA 统计了 9 类临床疗效不佳药物的平均有效率：抗肿瘤药 25%，抗阿尔茨海默症药物 30%，抗骨质疏松药物 48%，抗关节炎药物 50%，治疗偏头痛药物 52%，抗糖尿病药物 57%，抗哮喘和心律失常药物 60%，抗抑郁药 62%。

　　针 对 这 种 情 况，美 国 国 立 健 康 研 究 院(US National Institutes of Health，NIH)主席弗朗西斯·柯林思(Francis Collins)于 2010 年 7 月在《新英格兰医学杂志》发表《个性化治疗之路》，该文重点强调了个性化治疗路径的核心体系是基于敏感标志物的药物个性化。基于分子分型的“量体裁衣”式个性化药物成为治疗复杂性疾病的有效途径。这是一种根据个体携带的遗传信息制订针对病人需要、为个体“量身定做”的个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式，是药物基因组学发展带来的一场革命。

　　许多慢性复杂疾病是高度异质性的疾病，单一化的传统用药方法难以有效根治。例如，肺癌靶向治疗药物易瑞沙(Iressa)，对 EGFR 基因突变型患者有效，而对 EGFR 基因野生型患者疗效甚微;肠癌治疗药物爱必妥(Erbitux，通用名：西妥昔单抗)则呈现相反的情况，对 K-ras 基因野生型患者疗效好，而对 K-ras 基因突变型患者疗效较差，甚至会加重病情。2009 年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)报告显示，通过“先对患者进行 K-ras 基因筛查，再确定是否应用 EGFR 单抗治疗”的方法，仅 2008 年就使美国节约了 601 亿美元，并把晚期患者的平均生存期延长了 11.5 个月。

　　遗传因素、环境因素、遗传 - 环境因素的相互作用，是造成药物反应(药物效应和毒性)个体和种族差异的主要原因。基于分子分型的个性化给药，可望有效解决单一靶标单一尺度的传统用药方法无法根治异质性很大的复杂慢性疾病的困难，指导合理选择药物以达到有效、经济和最小毒副作用的目的。这必将促进临床药理学的发展，指导新药设计和机理研究，拓展疾病分子诊断学。

　　1.2 生物标志物与精准医学

　　生物标志物(Biomarker)是指判断药物疗效、评估疾病治疗反应及预后的分子标志物，在预测疾病风险(个体疾病敏感性预测)、早期诊断疾病、判断药物疗效和评估患者预后等方面，均可发挥重要作用(图 1)。目前，生物标志物通常分为以下 3 类：①疗效监控标记物——用于药物靶向确证、指导临床有效治疗方案制定的标志物;②预测疗效标志物—— 指导选择敏感或排除不敏感病人的分子标志物;③ 临床反应标志物——反映临床症状改善的生物标志物(肿瘤组织大小和生物学功能变化)。肿瘤标志物在治疗中的应用和美国 FDA 批准上市的部分生物标志物见表 1、表 2。

　　靶向药物易瑞沙是个性化治疗非小细胞肺癌的一个成功范例。20 世纪 60 年代基于疾病表型的药物治疗(细胞毒药物)，其有效率低于 5%;2002 年发展为基于靶标(EGFR)的药物治疗，采用靶向给药方式后易瑞沙的有效率提升到 20-30%;2005-2012 年，进一步开展基于分子分型的个性化药物治疗，以 EGFR 突变作为敏感标志物，发现亚洲人、不抽烟人群、女性是敏感优势人群(14%)。对于敏感人群，易瑞沙有效率达 70-80%，延长生命 30 个月(图 2)。

　　2015 年 1 月，美国前总统奥巴马提出了“精准医学”的倡议。美国“精准医学”计划的要点包括：构建癌症知识网络、开展国家级人口队列研究、致力于保护隐私、医药监管现代化、更有效的公私合作。《美国国家创新战略》(2015)提出 3 大创新要素和若干战略举措，在主打领域中也提出了精准医学。实际上在此之前的 2011 年 11 月，美国国家研究理事会(The National Research Council，NRC)就发布了《迈向精准医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系》(Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease)的研究计划，开展基于生物大数据的精准医学研究。

　　1.3 精准医学的技术基础

　　绝大多数的人类疾病都是多基因相关的，涉及整个基因组的问题。正是由于这个原因，世界各国科学家攻克肿瘤的道路并不顺畅，遭遇到瓶颈。因此，获取整个人类基因组的信息，进行基因信息的挖掘研究，从而找出致病或疾病相关基因成为解决问题的重要手段，也成为推进精准医学的重要手段。

　　基因组学迅猛发展，从技术上带来了实现精准医学的契机。20 世纪 90 年代开始实施的人类基因组计划，测定 1 个人基因组序列花费 30 亿美元，历时 10 年。而现在，随着基因测序技术的飞速进步，千元基因组时代已经来临。2014 年，单台测序仪 3 天即能完成 18 个人的全基因组测序，测定 1 个人基因组仅需 1 000 美元。随着技术的进步，测序效率还将显著提升，费用还将大幅下降。

　　医学的历史就是不断走向精准的历史，而技术手段的进步则是医学不断走向精准的推动力和可靠支撑。100 年前，医学仅能依靠听诊器、三大常规检查、手术刀、止血钳等有限的手段;80 年前，通过 X 光可看到肺部和关节的改变;40 年前，CT 技术开始崭露头角;今天，核磁彩超、机器人、PET-CT、微创、手术导航、远程医疗等新技术、新手段层出不穷，为精准医学的发展提供了新的机遇和可能*。

　　1.4 精准医学的内涵和发展

　　精准医学根据临床的信息，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者的生活环境和生活方式，实行精准的疾病分类和诊断治疗，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。精准医学的内涵可以概括为：风险的精准预测、疾病的精准诊断和分类、药物的精准应用、疗效的精准评估、预后的精准判断。

　　20 世纪末到 21 世纪初，转化医学兴起，旨在完善、延伸科研链条，实现从基础到临床的融会贯通和双向转化，引起全世界关注。转化医学所关注的是医学发展的模式和它的机制;而精准医学则是医学发展的目标和医学发展的要求。两者并不矛盾，而是相辅相成、互相促进，转化医学的机制和模式必将推动精准医学目标的实现。

　　精准医学的发展将改变现有的医疗模式，促进个体化的健康预警和个性化的疾病治疗。它将带来爆炸式增长的大数据存储、临床基因组解析仪等应用终端、新的就业机会(如遗传咨询师)等，催生新的经济生长点。按照普惠健康的需求，13 亿人口的基因组数据采集和分析、特殊人群的高危预警、各种疾病的检测、治疗等，在未来将产生以万亿计的经济产值。

　　利用生物大数据进行研究，成为精准医学发展的重要一翼。2015 年 6 月 5 日，在美国国家科学技术委员会(National Science and Technology Council， NSTC)的支持下，美国健康和人类服务部、国防部、商务部、国土安全部等政府部门联合启动“预测下一次疾病大流行”项目，内容包括：预测疾病出现、确定疾病出现的早期征象、确定疾病大流行的可能性、并预测疾病暴发带来的影响、疾病进展减缓带来的影响等。

　　1.5?个性化药物是精准医学重要支柱

　　精确、准时、共享、个体化，可以说是精准医疗的 4 个要素。“精准医学”需要“精准诊断”-“精准药物”-“精准治疗方案”才能实现精准的个体化治疗目的。

　　精准药物是精准医学的重要支柱。一方面，这要求药物的精准研发，从靶点验证与治疗适应证关联、新药来源优化确认、临床前与临床试验关联、产品设计与产业化等全过程精准监管。在这个过程中精准医学可发挥重要作用，在基因组学的指导下，有针对性地对具有特定基因表达的细胞进行药物研发，可提高药物的有效率。另一方面，它又要求药物的精准应用，实现临床精准用药，对特定患者、特定疾病进行正确的诊断，以正确的方式给予正确的药物，达到个体化精准治疗的目的。这两方面的要求，可以概括为 6 个“正确(6R)”：正确的靶点(Right Target)、正确的分子(Right Molecule)、正确的患者(Right Patients)、正确的组织暴露(Right Tissues)、正 确 的 药 物 释 放(Right DDS)、正 确 的 用 药 策 略(Right Strategy)。

　　精准医学的兴起，有力地推动了药物研发模式的转变。历史上，药物研发最初采用的是基于疾病表型的研发模式，后来逐渐发展到基于药物作用靶标的新药研发模式，在精准医学的引导和推动下，药物研发的第三种模式——基于疾病分子分型的个性化药物研发模式已经出现并发展起来，将对新药研发带来深刻的影响。事实上，生物标志物的研究和应用强化了探索新的药物和治疗方法的针对性，已经对全球新药研究发挥了巨大的推动作用，表现在有助于更好地确定药物靶标、更好地阐明药物作用机制、提高药物筛选的成功率、缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间，从而显著提高研发效率。

　　虽然，“个性化药物”概念出现的时间并不长，但其发展引人注目。截止 2014 年 2 月，上市的个性化药物已达 38 个。美国 FDA 批准药物的标签中涉及药物基因组学生物标志物信息的条目共计 159 条，涉及药物 138 个;至 2015 年 5 月，FDA 批准带有基因标签药物在各疾病领域分布，以肿瘤领域数量最多(41 个)，其次是精神疾病(24 个)、感染性疾病(15 个)和心血管疾病(10 个)。向 FDA 申报注册的药物当中已有 25% 带有靶向敏感人群的特征;Tufts 药物开发研究中心分析当前的药物研发管线发现，处于研发后期的(Ⅱ期临床试验之后)的个性化药物数量达到 66 个，未来几年平均每年将上市个性化药物 5-6 个;从涉及的疾病领域来看，肿瘤完全主宰了个性化药物的后期研发管线(约占 82%)，而在肿瘤领域，非小细胞肺癌是最热门的适应症，乳腺癌和白血病紧随其后。

　　近年来，个性化药物研发呈不断上升趋势(图 3)。2015 年美国 FDA 批准的新药中，28% 是个性化药物;而在 FDA 批准的肿瘤领域新药中，35% 是个性化药物。特别引人瞩目的是，具有生物标志物的药物研发成功率(从 I 期临床到批准上市)为 25.9%，显著高于一般药物(8.4%)。

　　以“精确制导”为目标的抗体偶联药物(ADCs)，是实现药物精准治疗的一个研究方向。抗体偶联药物这一概念最早于 1967 年提出。2013 年，罗氏全球首个 ADC 药物——Kadcyla(T-DM1)在美国上市，已上市的 ADC 药物还有 Adcetris;有 45 个药物处于临床开发，其中多数处于Ⅱ / Ⅲ期临床阶段，而临床前管线正在迅速扩张。这一领域的研究现主要集中在血液系统肿瘤和实体瘤，并出现逐渐扩大到其他疾病领域的趋势。预计未来 2-3 年内 ADC 药物有望集中获批，2016-2020 年将集中爆发。中国首个 ADC 抗癌新药 RC48 进入临床试验，且临床效果明显，优于国外临床上正在使用的各种抗乳腺癌药物。

　　1.6 中国的精准医学研发计划

　　2015 年国家重点研发计划启动 6 个试点专项， 2016 年分 5 批启动国家重点研发计划共 36 个，精准医学研究被列入第 4 批项目正式启动，其关键问题如下：

　　1.6.1 中国精准医学研究的目标

　　精准医学研究的目标是要建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系，自主掌握核心关键技术;研发一批国产的医疗药物、医疗装备和医疗器械;形成一批中国定制、国际认可的疾病预防和临床诊疗的指南标准和规范;带动生物医药、医疗器械和健康服务产业，推动“健康中国”建设。

　　1.6.2?精准医学研究项目关注的重大科学问题

　　精准医学研究项目关注的重大科学问题包括： ①阐释疾病的发生发展机理——揭示疾病本质;② 发现疾病的标志物—实施早期诊断;③创制靶向治疗药物—治疗更加精准，特异性强，减少副作用。

　　1.6.3 精准医学研究项目的重点研究任务

　　精准医学研究项目的重点研究任务主要包括：精准的防控技术及防控模式研究、分子标志物发现和应用、影像学和分子诊断、临床的免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗等。随着项目的实施，中国精准医学的研究和应用将不断结出丰硕成果。

　　参考文献：

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　　3 Li L, Huang X, Jia Z, et al. Evaluation of the impacts of homocysteine and hypoxia on vascular endothelial function based on the profiling of neuro-endocrine-immunity network in rats. Pharmacol Res, 2009, 60(4)：277-283.

　　4 Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses, Cell, 2015, 163(5)：1079-1094.

　　5 郑海生 , 蒋健 , 贾伟 , 等 . 慢性心力衰竭肾阳虚证患者代谢组学研究 . 中华中医药杂志 ,2010,25(2)：198-201.

　　6 杨松滨 , 李昕 , 苏明明 , 等 . 膝骨关节炎患者尿液代谢谱与中医证候的相关性研究 . 上海中医药大学学报 ,2009,23(1)：33-37.

　　7 刘平 , 季光 , 陈凯先 . 病证结合与中西医结合医学学科知识理论体系的构建 . 中国中西医结合杂志 , 2010,30(6)：565-570.

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