预防性ＨＰＶ疫苗预防宫颈癌有效性和安全性Ｍｅｔａ分析

　　【摘要】目的系统评价预防性ＨＰＶ疫苗预防宫颈癌的有效性与安全性。方法计算机全面检索ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭｂａｓｅ、中国生物医学文献数据库（ＣＢＭ）、中国期刊全文数据库（ＣＮＫＩ）以及万方数据库，并辅以手工检索，检索时间从建库至２０１４－０８，查找关于预防性ＨＰＶ疫苗预防宫颈癌的随机对照研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｔｒｉａｌｓ，ＲＣＴ）。由２名评价员按照纳入和排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后，采用ＲｅｖＭａｎ５．２软件进行Ｍｅｔａ分析。结果最终共纳入２２篇ＲＣＴ，包括１４项原始研究，８项随访研究。Ｍｅｔａ分析结果显示，与对照组相比，预防性ＨＰＶ疫苗对ＨＰＶ１６和ＨＰＶ１８相关的宫颈上皮内瘤样变（ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ）II＋感染的相对危险度（ＲＲ）及其９５％可信区间（９５％ＣＩ），在按照预案规定（ＰＰ）人群分析分别为０．０３（０．０１～０．０７）和０．０５（０．０２～０．１３），在意向性分析（ＩＴＴ）人群分别为０．５１（０．４１～０．６３）和０．１５（０．１０～０．２２）。ＨＰＶ疫苗对ＨＰＶ１６和ＨＰＶ１８相关的≥６个月持续性感染的ＲＲ及其９５％ＣＩ，在ＰＰ人群分析分别为０．０６（０．０４～０．０８）和０．１９（０．１２～０．３２），在ＩＴＴ人群分析分别为０．１４（０．１０～０．２１）和０．０７（０．０２～０．２６），ＨＰＶ疫苗对ＣＩＮI＋感染也有相似的有效性。同时，ＨＰＶ疫苗对于高风险ＨＰＶ所引起的ＣＩＮII＋、ＨＰＶ持续性感染和ＣＩＮI＋也有交叉保护效果，其差异有统计学意义。预防性ＨＰＶ疫苗的主要不良反应较轻微，严重不良反应和死亡率在疫苗组和对照组保持均衡。结论预防性ＨＰＶ疫苗对预防宫颈癌前病变及ＨＰＶ持续性感染显示了高效的保护效应和交叉保护效果，是安全有效的。然而现有报道尚不能提供预防宫颈癌的直接证据，有待开展更多高质量ＲＣＴ并延长随访时间以进一步验证。

　　【关键词】ＨＰＶ疫苗；宫颈癌；随机对照试验；系统评价；Ｍｅｔａ分析

　　宫颈癌是全球女性病死率第２位的恶性肿瘤，全球每年新发病例超过５０万，其中＞８０％发生在发展中国家［１］。２０世纪７０年代，ＺｕｒＨａｕｓｅｎ［２］首次提出人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕ，ＨＰＶ）和宫颈癌之间的联系。研究证实，ＨＰＶＤＮＡ是９９．７％宫颈癌的致病原因［３］，高危型ＨＰＶ持续感染是宫颈癌发生的必要条件［４］。随着社会生活的变化，ＨＰＶ感染的发病率呈上升趋势［５］，因此研制出预防和控制ＨＰＶ感染的疫苗成为全球关注的焦点。目前世界上已经成功制备了四价（ＨＰＶ６／１１／１６／１８）和二价（ＨＰＶ１６／１８）的ＨＰＶ疫苗，分别于２００６和２００７年获准上市［６－７］。Ｌｕ等［８］研究不同种类疫苗的流行病学保护效果和安全性，但大多结局指标局限，且研究地域局限，大都集中在欧美发达国家。随着ＨＰＶ疫苗的广泛应用，大量ＲＣＴ［９－３０］及相关系统评价，如Ｙｏｓｈｉｋａｗａ等［２９］和Ｚｈｕ等［３０］对亚洲人群进行高质量ＲＣＴ的研究，并得到更多交叉保护效应的结果。本研究全面对国内外关于预防性ＨＰＶ疫苗预防宫颈癌有效性与安全性的ＲＣＴ进行荟萃分析，为我国制定ＨＰＶ疫苗的免疫策略提供最佳循证医学证据。

　　１资料与方法

　　１．１纳入标准

　　１．１．１研究类型所有预防性ＨＰＶ疫苗预防宫颈癌的有效性与安全性的ＲＣＴ，文种限中英文。

　　１．１．２研究对象健康女性。

　　１．２排除标准

　　１）研究方法不是ＲＣＴ；２）入组前巴式涂片阳性、怀孕的女性；３）研究对象为男性疫苗接种者或治疗性疫苗接种者；４）无对照研究；５）重复报道，结局指标资料不详细的文献。

　　２结果

　　２．１文献检索结果与纳入研究的基本特征

　　初检出相关文献６８２篇，其中英文６４２篇，中文４０篇。剔重后获得４７９篇，通过阅读文题、摘要初筛，排除新闻、评论和通讯，与疫苗政策、成本相关文章，疫苗认知度调查文章，疫苗实验室研究，获得４２篇，阅读全文复筛，排除男性疫苗研究，疫苗安全性和免疫性研究，疫苗研究的终点指标不符合的文章，最终共纳入２２个随机对照试验，包括１４项原始研究［９，１１，１５，１７，１８，１９，２２，２３，２５－３０］，８项随访研究［１０，１２－１４，１６，２０，２１，２４］，均为英文文献。纳入的研究均为II～III期，研究的受试者同质性好，均为健康女性，９～２６岁，性伴侣≤６个，未孕，巴氏结果无异常，研究期间有效避孕。使用疫苗包括四价（ＨＰＶ６／１１／１６／１８），二价（ＨＰＶ１６／１８），单价（ＨＰＶ１６），疫苗病毒样颗粒（ＶＬＰｓ）组成：四价均２０／４０／４０／２０μｇ，二价均２０／２０μｇ，单价为４０μｇ。对照组使用的对比剂，除ＰＡ－ＴＲＩＣＩＡ［１９，２０，２１］，Ｋｏｎｎｏ等［２３－２４］，Ｈｅｒｒｅｒｏ等［２８］使用甲肝疫苗外，其余均为安慰剂。疫苗接种计划均为３次，０、１或２、６个月。纳入研究的基本特征详见表１。

　　２．２纳入研究的方法学质量评价结果随机对照试验的方法学质量评价见表２。

　　３讨论

　　目前对持续性高危型ＨＰＶ感染患者的处理临床上尚无规范统一的治疗方案［３１］。故以ＨＰＶ感染为出发点，研制廉价、高效的ＨＰＶ疫苗预防生殖道ＨＰＶ感染及其所引起的恶性病变，具有重大的经济学价值和社会意义。２００６－０６－０８美国ＦＤＡ（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）批准ＭＥＲＣＫ公司的四价疫苗（Ｇａｒ－ｄａｓｉｌ），２００７－０９－２４欧盟委员会批准葛兰素史克公司的二价疫苗（Ｃｅｒｖａｒｉｘ）上市，是医学和公共卫生领域的重大突破，它可能改变半个多世纪以来形成的以二级预防（宫颈癌筛查）为主的宫颈癌预防模式，使宫颈癌一级预防（疫苗接种）成为现实，将促成全新宫颈癌预防体系的构建。新疫苗的实施影响我国长期预算及健康结果，其对包括亚洲在内的全世界人群的远期疗效及安全性等问题需要进一步研究来证明。对此，本研究通过互联网全面检索ＨＰＶ疫苗相关的所有ＲＣＴ，用Ｍｅｔａ分析的方法进行系统评价，希望通过增大样本量来提高结果的可靠性，为我国制定ＨＰＶ疫苗的免疫策略提供重要证据支持，为疫苗接种获得满意的效果提供理论保障。宫颈癌的发生和发展是一个缓慢的过程，患者从初次感染ＨＰＶ到发展为浸润性宫颈癌的平均时间为（１２．０±２．９）年［３２］。那么，疫苗有效性的评估不可能将宫颈癌作为终点指标进行评价，而ＣＩＮ及ＡＩＳ是宫颈癌直接的也是必经的癌前病变。世界卫生组织和美国ＦＤＡ［３３－３５］将ＣＩＮII＋作为主要终点指标评价疫苗的预防效果。而高危型ＨＰＶ的持续感染，是引起宫颈癌及其癌前病变的重要影响因素［３６－３７］，故本研究将ＨＰＶ持续感染作为另外一个主要终点指标。

　　参考文献

　　［１］ＰａｒｋｉｎＤＭ，ＢｒａｙＦ，ＦｅｒｌａｙＪ．ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００２［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４－１０８．

　　［２］ＺｕｒＨａｕｓｅｎＨ．Ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａａｃｕｍｉｎａｔａａｎｄｈｕｍａｎｇｅｎｉｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９７６，３６（２ｐａｒｔ２）：７９４．

　　［３］ＭｕｎｏｘＮ，ＢｏｓｈＦＸ，ｄｅＳａｍｐｏｓｅ′Ｓ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃｃｌａｓｓｉ－ｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｔｙｐｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００３，３４８（６）：５１８－５２７．

　　［４］陈奕，许国章．预防性人乳头瘤病毒疫苗的应用进展［Ｊ］．国际流行病学传染病学杂志，２０１４，４１（１）：５４－５６．

　　［５］李力．宫颈癌［Ｍ］．丰有吉，沈铿．妇产科学．２版．北京：人民卫生出版，２０１０：３２５－３３１．

　　杨丽王静马彩玲

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