医学职称论文发表危重病人的肾脏保护

　　急性肾功能衰竭(ARF)是以肾小球滤过率快速下降为特点的综合征。目前其精确定义仍不确定，因为现有实验室检查尚不能判定肾功能的突然变化。肾脏具有一系列功能，包括分泌激素，调节酸碱平衡及调节血压。目前，临床仍以尿量及血清肌酐来监测肾功能并指向临床治疗。尽管对ARF作了许多研究并取得一定的进展，但仍是相当一部分病人发病及死亡的原因，其死亡率仍居高不下。

　　2004年，急性透析质量发起组(Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group)根据尿量及血清肌酐，提出危重病人ARF分期定义，被称为RIFLE (risk, injure, failure, loss，and end stage) 。在20000例病人回顾性研究中发现RIFLE可独立预测ARF病人住院死亡率。另一项回顾性研究也发现RIFLE可预测心脏手术病人ARF的死亡率。

　　RIFLE分期在肾功能衰竭诊断方面向前迈进重要一步，但早期识别肾功能损害并提供有价值治疗仍较困难，尽管有报道肾功能损伤的蛋白生物指标(类似于肌钙蛋白是心肌损伤指标一样)可以更早的发现肾脏疾病并提供更加及时治疗。而目前对手术病人尚缺乏预防肾功能衰竭的特殊治疗措施。

　　ARF的原因

　　ARF分为肾前、肾本身及肾后原因。肾前氮质血症是由于绝对或相对肾血流量不足，如不及时治疗可能发展为缺血性肾小管坏死(ATN)。肾脏原因分为血管、肾小球、间质及肾小管原因。肾后原因包括膀胱及输尿管梗阻。危重病人ARF主要是肾本身原因，ATN是大部分病人潜在原因，文献报道大于70%，ATN起因是多方面的，但主要由于缺血及毒性反应引起。在ICU中，败血症是急性肾衰的第一原因，几乎占50%以上。

　　急性肾小管坏死的病理生理

　　肾小管坏死发生于近段肾小管S3段，升支粗段坏死较轻。这部分肾区域是相对低氧的外髓部分。低氧、缺血再灌注损伤、坏死、凋亡及炎症反应都可能是ARF的病因。推测血流动力学改变可能引起肾血管收缩、肾髓质充血，反过来又引起一系列的变化，包括钙离子代谢变化、内皮损伤及炎性指标增加。肾小管功能失常可导致ATP匮乏，引起凋亡、细胞结构改变、自由基生成及氧化损伤。

　　败血症引起ARF，一般认为部分由于去甲肾上腺素、血管紧张素及内皮素引起血管收缩造成。但最近一项研究，采用给清醒绵羊注射活大肠杆菌引起败血症从而引起ARF，发现与上述相反结果。将血流探头放置于肺动脉及左肾动脉，同时监测血压和中心静脉压，结果发现注射大肠杆菌后引起高血流动力学状态，系统血管扩张、肾血管扩张及肾血流量明显增加，48h后血清肌酐明显增加，而肌酐清除率下降80%。此项研究提示动物模型或许不能代表人体败血症引起ARF的真实情况。

　　ARF生物指标

　　血清肌酐值作为GFR生物指标缺乏敏感性和特异性。GFR明显下降许多小时后血清肌酐才发生变化。而急性肾损伤(AKI)(肌酐轻度改变(0.1-0.5μg/dl)不引起需透析的ARF)临床不容忽视。最近研究表明，肌酐轻度改变即可延长ICU住留时间及住院天数，增加心脏手术后病人的发病率和死亡率，也可增加发生肾衰危险。因此早期识别和治疗ARF非常重要。为尽早诊断和治疗ARF，急需一种可测得ARF生物指标，能够用来反映肾脏目前所处状态 以及对治疗的反应情况。

　　中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin )(NGAL)是铁粒子鳌和/转运体，急性肾小管损伤早期表达。虽然结构尚不清，但被认为参与缺血再灌注损伤修复过程，可能与肾小管内皮再生有关。最近研究表明NGAL是肾损伤的敏感指标。对肾移植病人的研究表明尿中NGAL和白介素18(IL-18)增加可预测移植肾功能恢复延迟，而且比血清肌酐增加的预测作用快近24小时。对心脏手术病人前瞻性研究发现术后1小时尿NGAL明显增加。

　　Caspases(是一类天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶)是细胞内半胱氨酸蛋白酶家族，被认为在细胞许多功能方面起作用，包括凋亡及炎症。IL-18是一种前炎症细胞因子，是由Caspases-1产生的。而Caspases-1在AFR病理中有一定意义。最近研究表明IL-18是体外循环病人及ICU病人急性肾损伤的早期生物指标。

　　血清胱抑素C(cystatin C)是有核细胞产生的基本蛋白。可被肾小球自由滤过，然后被肾小管重吸收和代谢。cystatin C在肾小球滤过率改变(以肌酐作为标准)时是否也发生改变，不同研究结果不一致，在一些ICU病人ARF的研究中发现cystatin C需3天才会有意义的升高，和肌酐相比没有优势。

　　肾损伤因子-1(KIM-1)是一种跨膜蛋白，肾小管损伤后在近段肾小管上皮细胞的反分化过程中表达，在肾细胞癌病人中也可出现。在急性肾功衰竭时，缺血后12小时内可被检出，对此项指标尚需大规模的前瞻性研究予以证实。

　　ARF的预防和治疗

　　由于目前尚缺乏有效的预防和治疗手段，临床仍以维持足够的血容量，维持肾血流灌注，避免使用已知的肾毒性药物作为预防和治疗的手段，其它推荐治疗包括利尿剂，血管活性药物，抗氧化剂及肾代替治疗(RRT)，对这些预防和治疗措施的评价比较困难，因为以往缺乏标准的ARF定义以及ARF的多因素性质及缺乏早期诊断的生物指标。

　　利尿剂：对552例ARF队列研究显示(在调整covariates and properity scores 后)利尿剂可增加死亡及肾功能不恢复的危险。相反，Best Kidney Investigations 最近所作的一项前瞻多中心研究发现，利尿剂并不增加ARF病人死亡率。在缺血再灌注引起ARF鼠模型中发现速尿可增加肾血流量，减轻缺血引起的基因表达。在已确诊需要透析的ARF病人中，速尿不能改变生存率及改善肾功能的恢复。总之，仍缺乏强有力证据推荐ARF病人常规使用利尿剂，尽管动物实验结果满意，但人体研究却不能得出相似的结果。

　　血管活性剂：有研究显示危重病人使用多巴胺可加重肾灌注损害，所以不推荐使用。选择性多巴胺1受体兴奋剂甲磺氨酸菲诺多泮(fenoldopam meaylata)可增加肾血流量，对ARF治疗有益。在有ARF危险的危重病人中，0.1ug/kg.min菲诺多泮不引起血流动力学变化，比2ug/kg.min多巴胺能更有效降低血清肌酐。一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究发现，菲诺多泮0.09ug/kg.min 可预防败血症病人ARF的发生。相反，另一项双盲安慰剂对照研究却发现菲诺多泮并不改变已有ARF危重病人死亡情况及透析情况。总之菲诺多泮在预防和治疗ARF方面具有良好前景，但仍需大规模多中心研究来最终证实。

　　抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine)是一种抗氧化剂，在预防造影剂引起的肾脏疾病(CIN)方面一些研究作了评价。最近研究表明N-乙酰半胱氨酸对CIN高危病人可起有益作用，并呈剂量依赖性。动物实验表明N-乙酰半胱氨酸可增加缺血引起的ARF动物模型肾血流量及肾小球滤过滤，在缺血再灌注引起ARF动物模型中发现N-乙酰半胱氨酸在再灌注时不改变肾血流动力学，但可减轻组织炎症及氧化应激反应，而对腹主动脉瘤及冠脉搭桥开放手术病人却没有发现有益作用。

　　肾替代疗法(RRT)：需RRT治疗的ARF病人死亡率接近50%。尽管相关报道不一致，但临床证据表明增加透析剂量可能对ARF病人的生存有益。最近研究显示连续静脉-静脉血液透析加过滤比单纯过滤可明显增加ARF危重病人的生存率。但需要进一步研究来确定最佳RRT方式和剂量。

　　ARF的实验性药物治疗

　　除上述治疗外，目前一些新的实验性药物治疗也在研究中，包括：挥发性麻醉剂，促红细胞生成素，腺苷受体兴奋剂及拮抗剂及干细胞治疗。虽然这些治疗在动物ARF模型中显示出有效的作用，但必须认识到许多动物实验结果并不能在人体中同样得到。

　　挥发性麻醉剂：鼠动物实验发现挥发性麻醉剂可以保护肾缺血再灌注损伤。在人体肾远端小管细胞体外实验中，临床相关剂量七氟醚麻醉4小时可以激活前生存激酶(prosurrival kinases)ERK和AKT，可上调心源性休克蛋白-70。

　　促红细胞生成素：促红细胞生成素受体在多种组织中表达包括人体肾脏。在缺血再灌注损伤动物模型中，促红细胞生成素在内皮水平及小管水平可减损伤。在缺血再灌注损伤的体内模型中发现促红细胞生成素可明显抑制细胞凋亡，改善功能恢复。而且在缺血损伤后6小时内给药有效，再一次表明能够早期作出诊断的生物指标的重要性只有这样才能及时治疗。回顾性队列研究没有发现促红细胞生成素在需RRT的ARF危重病人中与肾功能恢复有关。尚需前瞻随机对比研究来证实红细胞生成素在ARF中的可能有益作用。

　　腺苷

　　根据参与受体亚型不同，腺苷介导肾脏的不同作用，包括血管收缩，血管扩张，管-球反馈及抑制肾素分泌。腺苷对缺血再灌注损伤作用机理复杂，据报道A1受体激动剂、A2a受体激动剂以及非选择性腺苷受体拮抗剂茶碱都可起到有益作用。最近研究发现茶碱可改善同种异体肾移植鼠的移植肾功能。目前认为腺苷受体可能在ARF缺血再灌注损伤治疗中起有益作用，但仍需进一步确定。

　　干细胞

　　ARF的另一项治疗措施是干细胞治疗，以帮助损伤小管细胞的再生。动物实验表明，间质干细胞(MSCs)可改善缺血再灌注及顺铂引起的肾病的肾功能，促进功能恢复。最近研究也表明MSCs可能是通过肾的旁分泌细胞起作用，而不是通过转分化成为小管细胞的。磁共振成像研究显示右旋糖酐铁标记的MSCs分布在肾小球而不是肾小管或血管内皮细胞也支持上述机制。

　　结论

　　尽管对ARF做了许多研究并付出巨大努力，但仍是相当一部分病人发病和死亡的原因。采用RIFLE标准诊断ARF是一大进步，可使将来研究标准化，也可更好进行对比研究。下一步在诊断ARF方面的进展将是发现一种生物指标。有几种生物指标目前正在研究中，最终血清肌酐可能不再是肾损伤的临床标准检测项目，但对这些指标目前仍有许多问题需要解决。最重要的是，真正的生物指标必须对存在不同并发疾病的各类病人群体都有效，而且不混淆。目前ARF的预防和治疗措施有限，但也出现一些不同治疗措施，这些措施将来可能会对ARF的治疗有所突破。

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