中西医治疗帕金森病非运动症状的研究现状

　　【摘 要】帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种多发于中老年人的神经系统退行性疾病。目前，PD 患者除了静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动障碍症状外，还可出现相关的非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，包括自主神经功能障碍，神经精神障碍和感觉障碍。文章综述了近年来关于中西医结合治疗 PD-NMS 的研究现状，为该病的临床治疗提供参考。

　　【关键词】帕金森病;非运动症状;中西医治疗;综述

　　帕金森病(parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，是一种慢性进行性神经退行性疾病，主要病理特征是黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元的损失或变性和积聚的路易小体，这是异常的含有蛋白质的细胞内聚集体，如α-突触核蛋白(aSyn)和泛素[1]。基底神经节中的多巴胺缺乏会导致典型的帕金森病运动症状，即运动迟缓、震颤、僵直和姿势步态异常。然而，由于其多系统特征，其亦可出现非运动症状(NMS)，如自主神经功能障碍症状，表现为便秘、体位性低血压、多汗、性功能障碍、排尿障碍、流涎。神经精神障碍症状有抑郁焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠障碍等;感觉障碍有麻木、疼痛、嗅觉障碍、不安腿综合征等。一些非运动症状甚至可早于运动症状前出现，NMS 不仅加重了护理人员的负担，而且对病人的生活质量也有很大的影响。因此，病人获得早期重视及进行早期干预，对治疗及延缓病情进一步发展都有着重大意义。本文就对近年来关于常见的 PD-NMS 的中西医治疗进度进行综述。

　　1 西医对 PD-NMS 的认识

　　英国医生 James Parkinson(詹姆士•帕金森)最早于 1817 年对帕金森病进行论述，除了对帕金森病运动症状的描述，还强调了帕金森病关键的非运动症状，如睡眠功能障碍、自主神经功能障碍、认知和神经精神问题[2]。虽然大部分运动症状主要受多巴胺能神经元调节，但非运动症状(NMS)受其他外周和中枢非多巴胺能神经元调节，包括胆碱能神经元，去甲肾上腺素能神经元，谷氨酸能神经元和血清素能神经元[3]，因此，帕金森病不是一种以锥体外系症状为特征的复杂运动障碍疾病，而是一种进行性多系统疾病。万赢等[4]分析了 117 名中国患者的 NMS 谱，发现最常报告的 NMS 是便秘(55.6%)，其次是认知障碍(41.4%)和抑郁焦虑(43.2%)。余伯等[5]招募了 90 名 PD 患者，报告 PD 患者中的 12 种不同的 NMS 平均发生率：夜尿症(77.1%)、便秘(70%)、抑郁(67.8%)、认知障碍(66.7%)、焦虑(60%)、失眠(55.6%)、兴趣丧失与性功能障碍(53.3%)、妄想症(52.2%)，是最常见的 NMS。在一项帕金森病早期非运动症状的基线患病率调查中，观察 380 名 PD 患者，PD 患者中最常见的 NMS 为睡眠功能障碍(53%)、疼痛和其他感觉(52%)、疲劳(50%)、泌尿问题(51%)、白天过度嗜睡(EDS)(50%)、焦虑(36%)、便秘(33%)和疲劳(50%)，且证明了 NMS 的进展与多巴胺能治疗的剂量或类别无关[6]。

　　2 中医对常见 PD-NMS 的认识

　　对于帕金森病的运动症状，早在《内经》就有描述，当属中医学的颤证、震颤、痉证等范畴。虽然对帕金森病的非运动症状鲜有描述，但颤证病在筋脉，与肝、肾，脾等脏关系密切，已认识到帕金森病可影响五脏六腑，可多个脏腑系统为病，故可出现便秘、抑郁焦虑、认知障碍、睡眠障碍、多汗、性功能障碍、疲惫、疼痛等症状。根据帕金森病非运动症状不同的临床证候特点可认为是中医中的便秘、郁证、痴呆、不寐、汗证、虚劳、痹症等病范畴。

　　3 常见的 PD-NMS 中西医治疗

　　3.1 便秘

　　在一项使用卡比多巴-左旋多巴治疗对 18 位 PD 患者便秘影响的研究中，治疗 3 个月后，患者排便频率和排便困难都没有明显改善，说明多巴胺制剂对治疗 PD 伴发便秘无效[7]。朱敏等[8]将 98 例 PD 便秘患者随机平均分为试验组和对照组，其中对照组予以聚乙二醇 4000 口服，治疗组在对照组方案基础上联合比沙可啶肠溶片口服，治疗 2 周后，治疗组 43 例患者在排便频率、粪便性状及费力程度等相关症状方面均较治疗前显著改善，且优于对照组，说明聚乙二醇 4000、比沙可啶均可改善 PD 患者便秘症状，但联合使用对有效改善帕金森病患者便秘相关症状、提高其生活质量疗效更佳。袁昌文等[9]运用莫沙比利联合聚乙二醇 4000 治疗帕金病患者便秘 56 例，结果治疗 2 周和 4 周显效率分别为 46.4%和 67.8%，总有效率分别为76.8%和85.7 %，说明莫沙比利联合聚乙二醇4000 治疗帕金森综合征便秘安全、有效。宋卫中等[10]在乳果糖口服液联合麻仁软胶囊治疗帕金森病合并便秘的疗效观察中，观察组给予乳果糖口服液，同时服用麻仁软胶囊，对照组单用麻仁软胶囊，观察组和对照组有效率分别为 93.33%和 66.67%，说明乳果糖口服液对于治疗帕金森病合并便秘也有一定的疗效。中药治疗便秘疗效好，且副作用及不良反应较西药少。魏巍等[11]应用黄芪汤和增液汤加减治疗伴有便秘的帕金森病患者，两组均继续服用原抗帕金森病药物，西医组再予西沙必利、渗透性泻剂福松(聚乙二醇)口服，中医组予黄芪汤和增液汤加减治疗，结果中医组有效率为 90%，西医治疗组有效率为 67.5%，停药一月后随访，西医组复发 30 例，复发率 75%，中医组复发 15 例，复发率 37.5%。李金容等[12]观察二白汤治疗帕金森病(PD)相关便秘的临床疗效，治疗组 76 例予二白汤治疗，对照组 63 例予聚乙二醇 4000 散治疗，治疗 3 个月后治疗组总有效率 63.2%，对照组 42.9%，两组治疗后 PAC-QOL 及 NMSS 评分均下降，但治疗组低于对照组，说明二白汤治疗 PD 相关便秘具有较好的疗效，且安全性较高。

　　3.2 睡眠障碍

　　睡眠障碍可表现为不同的临床特征，根据这些特征，可以将其分为：失眠、白天过度嗜睡(EDS)、睡眠破碎、昼夜节律紊乱、不宁腿综合征(RLS)和周期性睡眠肢体运动(PLMS)、快速眼动行为障碍(RBD)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。对于帕金森病合并睡眠障碍的西医治疗，有报道指出氯硝西泮是治疗 RBD 的首选治疗方法;褪黑激素有催眠特性，还具有作为慢性生物的功效，当在清晨给予时延迟昼夜节律，并在傍晚给予时促进睡眠，可以用作主要或辅助治疗 RBD;抗惊厥类药物加巴喷丁有治疗不宁腿综合征的功效，也被证明可以改善睡眠效率并增加慢波睡眠，表明它可以有效治疗失眠和睡眠片段化;唑吡坦、右佐匹克隆等非苯二氮卓类催眠药通过对 GABAa 受体的高亲和力来增强睡眠，无论是单独使用还是联合使用，对治疗失眠和夜间觉醒是安全有效的;奎硫平、氯氮平是非典型的抗精神病药物，具有镇静作用，可减少 PD 患者的幻视，对失眠和白天过度嗜睡的症状有所改善，但对睡眠时间无影响[13]。张敏等[14]将 60 例患者按随机、双盲法分为治疗组和对照组各 30 例，治疗组给予小剂量氯氮平 12.5mg/d～50mg/d，睡前服用，对照组给予艾司唑仑，治疗一个月后两组 ESS、PDSS 评分均较治疗前明显改善，但治疗组较对照组改善明显(P<0.05)，结果显示小剂量氯氮平能有效改善 PD 患者的睡眠障碍，安全性好。陈铁虎[15]应用卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森病合并睡眠障碍观察得出卡比多巴-左旋多巴控释片在改善 PD 合并睡眠障碍患者的睡眠状况方面有更好的优势。翟婷婷等[16]将 64 例帕金森病睡眠障碍患者随机平均分为治疗组和对照组，治疗组采用右佐匹克隆治疗，对照组采用艾司唑仑治疗，治疗 8 周后，治疗组除了 PDSS-5、8、9 以外，和治疗前相比其他各项及总分有明显提高(P<0.05)，说明右佐匹克隆在治疗帕金森病睡眠障碍中可以明显改善患者睡眠质量，同时相对苯二氮卓类药物艾司唑仑有明显优越性。在此病的中医治疗中，程爽等[17] 将 60 例伴睡眠障碍的帕金森患者，在原来抗帕金森病治疗基础上加用中药加味止颤汤治疗，2 周后逐渐将原西药按个体需量减量，治疗后帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、汉密尔顿抑郁评价量表(HAMD)评分有显著差异，结论为中药加味止颤汤对帕金森患者的睡眠障碍及白天嗜睡状况有改善作用。海静如等[18]应用帕宁方治疗帕金森病(PD)睡眠障碍，结果显示帕宁方联合美多巴治疗可以明显改善 PD 患者睡眠障碍，提高生活质量。

　　3.3 抑郁

　　对于 PD 产生抑郁的原因，目前研究认为，PD 合并抑郁是多种因素共同作用的结果，既包括生物化学、神经病理学改变，又有社会心理学因素。Torack 和 M orris 发现这类患者的腹侧被盖区有多巴胺能耗损现象。PD 合并抑郁的患者存在额叶皮质的渐进性功能减退，可能是额叶皮质本身的病理改变所致，也可能是额叶皮质多巴胺能神经冲动传人减少所致;从腹侧被盖区到额叶和额前皮质的多巴胺能传导通路的破坏可导致 PD 患者发生抑郁，因此多巴胺能通路的异常可能是抑郁的发病机制之一。此外，Chan Palay 和 A san 发现蓝斑细胞的缺失与 PD 患者的抑郁产生相关。病理学研究还发现， PD 患者除中脑黑质和腹侧顶盖区多巴胺能神经元变性外，僵核、蓝斑 、中缝核和下丘脑等处的 5 一羟色胺和肾上腺素能神经元也存在形态学改变。由于中枢神经递质存在复杂的相互作用，中脑黑质和腹侧顶盖区多巴胺的减少也可能影响去甲肾上腺素和 5 一羟色胺活动，由此共同参与导致抑郁症状。一项随机双盲安慰剂对照抗抑郁药治疗帕金森病的试验中[19]，欧阳樱君等[20]将 30 例疗帕金森病合并抑郁(DPD)患者在美多巴基础治疗下联用普拉克索治疗 24 周，普拉克索治疗后 DPD 患者 HAMD、UPDRS 评分较治疗前显著降低(P<0.05)，说明普拉克索治疗 DPD 患者的部分非运动症状及改善抑郁症状有效。朱祖福等[21]将 80 例患者随机分为艾司西酞普兰组、氟西汀组，结果艾司西酞普兰组、氟西汀组治疗后 HAMD 评分较治疗前有改善，两组抗抑郁疗效相似;HAMD 评分于 1 周即明显改善，2 周后与氟西汀组相似;8 周后其 MMSE 评分与氟西汀组相似，与治疗前无差异;8 周后其 UPDRS 评分优于氟西汀组，结果表明艾司西酞普兰治疗帕金森病抑郁与氟西汀相似，但改善 PD 患者生活质量更明显，起效更快。对于 PD 伴抑郁的中医治疗，钱卓磊等[22]采用止颤汤合柴胡加龙骨牡蛎汤化裁治疗帕金森病合并抑郁，对照组予止颤汤，观察组予止颤汤合柴胡加龙骨牡蛎汤化裁治疗。治疗后，观察组 HAMD、SDS 量表评分，UPDRS 量表中精神行为及情绪评分、总分均优于对照组，说明止颤汤联合柴胡加龙骨牡蛎汤化裁对帕金森合并抑郁患者具有良好治疗效果。郭云霞等 [23]采用补肾活血颗粒治疗帕金森病抑郁，治疗组服用补肾活血颗粒加西药多巴丝肼片，对照组服用中药安慰剂加西药多巴丝肼片，治疗观察 6 个月后治疗组 HAMD 评分、UPDRS 评分比较均较对照组明显下降，证明补肾活血颗粒对于帕金森病抑郁状态有明确疗效。

　　3.4 认知障碍

　　PD 患者的神经心理学障碍不但表现在抑郁方面 ，而且存在认知功能障碍。简易精神状态量表、词语流畅性测验和伦敦塔测验为神经心理检测常用工具，PD 患者不仅存在对事物的理解能力、短时记忆和即刻记忆、定向力、语言理解和表达等方面的认知功能障碍，还存在视空间、计划性功能等执行功能下降，因此 PD 痴呆患者存在广泛、全面的认知功能障碍。一项左旋多巴对帕金森病患者的认知障碍影响的研究表明，左旋多巴可以预防非痴呆 PD 患者的认知功能下降[24]。丘为[25]观察多奈哌齐在改善帕金森病痴呆患者认知功能和日常生活能力中的效果，得出多奈哌齐用于治疗帕金森病痴呆患者，可改善患者的认知功能、日常生活能力以及精神状态。韩健等[26]应用多奈呱齐联合尼莫地平治疗帕金森病伴认知障碍(PD-CIND)，试验组予尼莫地平片联合多奈呱齐片治疗，对照组单用多奈哌齐片，治疗 3 月后，两组治疗后 MoCA 各项评分及总分均较治疗前明显提高，除注意、抽象两个项目外，余各项目及总分试验组均高于对照组，结果表明多奈哌齐、尼莫地平均可改善 PD-CIND，但联用效果优于单用多奈哌齐。对于此病的中医治疗，薛红等[27]治疗帕金森病伴发认知障碍 85 例，对照组仅使用左旋多巴制剂治疗，治疗组在左旋多巴制剂基础上合用六味地黄丸，结果表明合用六味地黄丸组明显优于单用左旋多巴的对照组，词语流畅性试验有改善趋势。崔玲等[28]自拟补肾平颤方(何首乌、鹿茸、天麻、钩藤、柴胡、厚朴)治疗 PD 合并认知障碍 35 例，疗程 3 个月，其有效率 68.6%较单纯使用美多巴对照组 51.4%高，说明补肾平颤方可改善 PD 患者认知功能。

　　4 小结

　　帕金森病是一种进行性疾病，由于耐药性、运动症状和非运动症状的严重程度增加，最终导致严重残疾。非运动症状的多样性，对生活质量的不同影响以及对疾病发展方向带来了额外的挑战。医疗研究者需要对 PD 非运动症状提高认识，未来需要更多的在临床实践研究来寻找有效治疗非运动症状的方法。相关论文推荐：血脂、血糖及尿酸水平的比较研究

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