维生素D的免疫调节作用与儿童疾病

　　摘要：维生素D不仅参与钙磷代谢，而且还是一类重要的免疫功能调节剂。维生素D主要通过调节各种免疫细胞的生长、分化和功能，影响细胞因子和抗微生物肽的分泌，在固有性免疫和适应性免疫中发挥重要作用。研究发现，维生素D缺乏与儿科急性下呼吸道感染、糖尿病和哮喘等疾病的发生发展相关。文章就维生素D的免疫调节作用及其与儿童疾病的相关性作一综述。

　　关键词：维生素D；Toll样受体；巨噬细胞；树突状细胞；调节性T细胞

　　维生素D不仅是钙、磷代谢的重要生物调节因子，而且也是重要的免疫功能调节剂[1]。随着免疫细胞表达维生素D受体（vitaminDReceptor，VDR）和1α－羟化酶等现象的发现，维生素D的免疫调节作用日益受到重视。近年来研究发现，维生素D与许多儿科临床疾病的发生发展密切相关[2－4]。现就维生素D的免疫调节作用及其与儿科临床疾病的相关性作一综述。

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　　1维生素D的来源、代谢及作用机制

　　人体所需维生素D主要由皮肤经紫外线照射合成。维生素D进入血液循环后与维生素D结合蛋白（DBP）相结合，并先后运送至肝脏和肾脏，分别在25－羟化酶和1α－羟化酶的作用下生成25－羟维生素D3[25（OH）D3]和活性形式的1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]。1，25（OH）2D3随后进入靶组织中作用于细胞中的VDR。1，25（OH）2D3与核内VDR结合后诱导VDR与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，进而与DNA的维生素D效应元件（VDRE）结合，调节DNA转录，发挥生物学功能[1]

　　2维生素D在固有性免疫中的作用

　　2．1维生素D对单核／巨噬细胞和抗微生物肽的调节作用单核细胞／巨噬细胞是固有性免疫的重要组成部分。1，25（OH）2D3能够介导单核细胞进一步分化成熟为巨噬细胞，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E2，下调粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子的表达，以及抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子[6]。Toll样受体2／1（TLR2／1）的激活上调了单核／巨噬细胞VDR和1α－羟化酶的基因表达。此时，微环境中的25（OH）D3在1α－羟化酶作用下生成1，25（OH）2D3，诱导胞内VDR反应，从而进一步调节靶基因如抗菌肽基因的表达。此外，维生素D能增加TLR2／1诱导的抗菌肽表达。这些研究证明，在正常单核／巨噬细胞中存在维生素D自分泌或旁分泌系统。Dickie等[7]发现，在体外培养人单核细胞过程中给予1，25（OH）2D3能抑制Toll－样受体如TLR2、TLR4和TLR9的表达，抑制依赖TLR9诱导的IL-6产生，从而抑制由这些受体激活的炎症反应。

　　2．2维生素D对树突状细胞的调节作用

　　树突状细胞（DC）是目前发现的体内功能最强大的专职抗原递呈细胞（APC）。根据来源，可将DC分为髓系来源的DC（mDCs）和淋巴系来源的DC（pDCs）两大类，各有不同的功能特点，其差别在于mDC前体能分化发育成巨噬细胞，而pDC前体能分化为淋巴细胞。mDCs是专职的抗原提呈细胞，而pDCs与免疫耐受有密切关系，两者在适应性T细胞免疫应答中起着重要作用。在体外实验中1，25（OH）2D3及其合成类似物能抑制重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）和重组人白介素－4（rhIL-4）体外诱导的外周血单核细胞来源的DC分化和成熟，保持未成熟的表型，下调共刺激分子以及主要组织相容性复合体－II（MHCII）的表达，通过干扰核心因子NF-κb抑制IL-12p75的基因表达，减少IFN-γ和IL-12的分泌，增加IL-10的分泌，促进DC的自发性凋亡，抑制DC抗原提呈功能，间接抑制Th1反应[11]。局部应用1，25（OH）2D3能调节皮肤和淋巴结中DC的功能，促进DC从皮肤向淋巴结迁移，减少皮肤中DC的数量，降低免疫反应，从而防止超敏反应的发生。1，25（OH）2D3可以减低宿主对移植物－胰岛的排斥反应，而且与DC成熟受限、诱导DC处于免疫耐受表型和Treg细胞数量增加有关。

　　3维生素D对适应性免疫的作用

　　3．1维生素D对T细胞的调节作用

　　已知T细胞的主要功能是分泌细胞因子，诱导和增强T、B细胞及巨噬细胞的免疫应答。研究表明，1，25（OH）2D3影响活化T细胞分化，能减少IL-2和IFN-γ的分泌，抑制Th1细胞反应；通过增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促进Th2细胞反应；促进Th1细胞向Th2细胞转化[4，13]。在免疫反应中1，25（OH）2D3抑制T淋巴细胞增殖，抑制细胞因子分泌，调节趋化因子受体10（CCR10）和CLA的表达，从而有效激发VDR信号转导途径。1，25（OH）2D3能抑制T细胞分泌促炎细胞因子如IL-17和IL-21，抑制Th17细胞反应，与IL-2产生协同效应刺激T细胞表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原－4（CTLA-4）和FoxP3，诱导调节性T细胞的产生（Treg细胞）[14]。推测Treg细胞的分化可能是连接维生素D和适应性免疫的重要机制，对治疗自身免疫性疾病和宿主排斥反应可能是有利的。另外，维生素D在T淋巴细胞归巢中起着重要作用，1，25（OH）2D3能抑制T细胞向淋巴结迁移，通过上调CCR10促进T细胞向皮肤的归巢。

　　3．2维生素D对B细胞的调节作用

　　研究发现，1，25（OH）2D3通过调节Th细胞，间接作用于B细胞，抑制活化B细胞的增殖和Ig的产生。Chen等[15]发现，1，25（OH）2D3抑制活化B细胞的增殖，诱导活化B细胞凋亡，调节B细胞VDR、1α－羟化酶和24－羟化酶的表达，且上调p27基因的表达。这说明维生素D在B细胞紊乱性疾病中，如全身性红斑狼疮，有着潜在的作用。活化B细胞表达1α－羟化酶，说明B细胞可能对维生素D存在自分泌或旁分泌反应[15]。但1，25（OH）2D3对B细胞的调节作用机制目前尚不清楚。

　　小结与展望

　　1，25（OH）2D3通过调节抗菌肽的表达、细胞因子和趋势因子的分泌以及免疫细胞的分化、成熟和功能，来调节固有性免疫和适应性免疫应答反应。活性1，25（OH）2D3在固有性免疫和适应性免疫中发挥重要作用。但是关于维生素D与儿科临床疾病的相关性尚不是很清楚，需要进一步的研究。另外还需要更多的随机对照实验来确定最佳的儿童血清维生素D水平和适当的补充时间。

　　参考文献：

　　［1］BaekeF，TakiishiT，KorfH，etal．VitaminD：modulatoroftheimmunesystem［J］．CurrOpininPharmacol，2010，10（4）：482－496．

　　［2］CamargoCAJr，InghamT，WickensK，etal．Cord-blood25-hydroxyvitaminDlevelsandriskofrespiratoryinfection，wheezing，andasthma［J］．Pediatrics，2011，127（1）：e180－e187．

　　李海园综述刘志伟审校

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