打开治疗癌症的新大门

　　长期以来，癌症已经成为全世界的头号杀手，几乎相当于绝症的代名词。世界卫生组织下属国际癌症研究机构发布的2018年最新全球癌症统计数据显示，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数高达960万。尽管我们已经取得了科技上的显著进步，但是研发出可推广的新式抗癌策略仍然被证明是困难重重的。

　　北京时间10月1日下午5点30分，诺贝尔奖委员会在瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予70岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)以及76岁的日本免疫学家本庶佑(Honjo Tasuku)，以表彰他们在癌症疗法以及免疫负调控的抑制领域所做出的开创性贡献。

　　在此之前，关于癌症相关研究的临床发展并不迅速。“免疫检查点疗法”已经彻底改变了癌症治疗手段，并从根本上改变了我们对待癌症治疗的方式。两名获奖者所取得的突破就像打开了一扇全新的大门，让人们了解到，癌症的一个重要解决方案或许就隐藏在我们自己的身体之中。

　　规则改变者

　　癌症其实是很多种不同的疾病，但有一组共同的特点：异常细胞不受控制地增殖，扩散到健康的器官和组织。若干治疗方法可用于癌症治疗，包括外科手术、化疗、放疗等，其中包括前列腺癌激素疗法、白血病骨髓移植疗法等之前被授予过诺贝尔奖的方法，但是，癌症尤其是晚期癌症依然是难治之症，迫切需要找到新的治疗路径。

　　通过刺激我们的免疫系统攻击肿瘤细胞的固有能力，今年的诺贝尔生理学或医学奖得主为癌症治疗建立起一个全新的原则。艾利森和本庶佑的成果表明了科学家可以通过改造人体自身的免疫系统，创造出强大的抗癌疗法。尽管免疫疗法并非万能灵药，但对于晚期肿瘤的治疗而言，无疑是人们在过去几十年间取得的最大进步。两位获奖者的开创性发现构成了人类对抗癌症史上的重要里程碑，医学界因此备受鼓舞。

　　“癌症一直是世界范围内的重大问题，因此我们对有关这一疾病的发现会给予很大关注。”诺贝尔生理学或医学奖评奖委员会秘书托马斯·佩尔曼如是说，“下一步的发展非常让人振奋，无论是基础研究还是临床研究，这是非常新的疗法。我们将慢慢看到这些新方法与传统治疗方法结合会带来怎样的疗效。”

　　实际上，免疫系统可以遏制肿瘤并非新闻。早在100多年前，纽约癌症医院(New York Cancer Hospital)的外科医生威廉·科利(William Coley)就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发现，一些在癌症手术后发生感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机体内激起的免疫反应，可能也会对肿瘤造成影响。

　　后来，在20世纪60年代，澳大利亚免疫学家Burnet提出的“免疫监视理论”，也为免疫疗法治疗癌症提供了重要理论。

　　我们免疫系统的基本特性是能够区分“自我”和“非自我”，以便攻击和消除入侵的细菌、病毒和其他危险。T 细胞——一种白血球，是这种防御的关键。T细胞被证明具有与被识别为非自我的结构结合的受体，这种相互作用触发了免疫系统发生作用。但是，作为 T细胞促进剂的额外蛋白质也需要触发全面的免疫反应。在接下来的时间里，基础研究领域的科学家对免疫系统进行了深入的研究。如何激活自身的免疫系统，特别是T细胞来对抗癌症，成为科学家们关注的一个重要方向。

　　这100多年来，科学家们试图让免疫系统参与到抗癌的斗争中来。直到两位获奖者的开创性发现之前，临床研究的进展还是相对缓慢的。“免疫检查点疗法”彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了我们对待癌症管理的方式。

　　里程碑式的发现

　　20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，美国人艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4，他是几个观察到CTLA-4对T细胞起“刹车”作用的科学家之一。其他研究小组利用这一机制治疗自身免疫性疾病，然而，艾里森却有一个完全不同的想法。他研制出一种能与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体，并开始研究CTLA-4封锁是否能解除T细胞制动器，释放免疫系统来攻击癌细胞。

　　艾利森和同事在1994年年底进行了第一次实验，在同年圣诞节的假期，又重复做了这次实验，结果让人非常兴奋。抗体把刹车关掉了，解锁了T细胞的抗肿瘤活性，结果治愈了患有癌症的小鼠!

　　尽管制药行业对此兴趣不大，但艾利森仍努力将该方法推广开来为人类治疗。很快有几个研究组就传来好消息，在2010年进行的临床研究显示用此方法治疗晚期黑色素瘤(一种皮肤癌)，效果显著。好几个患者中，剩余的癌症迹象完全消失了，这在以前是从未见到过的。

　　就在艾利森的发现诞生的两年前——1992年，日本科学家本庶佑发现了PD-1，这是T细胞表面的另一种蛋白。他决心揭示它的角色，并仔细地研究它的功能。本庶佑耗费多年时间在京都大学的实验室里进行了一系列严谨的实验。结果表明，PD-1与CTLA-4类似，起到T细胞制动器的作用，但通过不同的机理运行。

　　在动物实验中，PD-1阻断也被证明是对抗癌症的一种很有希望的策略，正如本庶佑和其他组织所证明的那样，这等于铺设了一条利用PD-1作为治疗突破点从而达到目标的路径。随着临床的发展，2012年一项关键的研究表明，这种策略在治疗不同类型的癌症方面有明显的疗效，这导致长期缓解和可能治愈转移性癌患者这种以前被认为基本上是不可能的情况，出现了戏剧性变化。

　　在初步研究显示CTLA-4和PD-1 阻断的作用后，临床进展迅速。这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的治后反应，在几种类型的癌症(包括肺癌、肾癌、淋巴细胞癌、黑素瘤和黑色素瘤)中观察到了积极的结果。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可以更有效，就像在黑色素瘤患者身上所显示的那样。两名科学家 “松开”了人体的抗癌“刹车”，让免疫系统能全力对抗癌细胞，彻底改变了癌症疗法，带来彻底治愈癌症的曙光。因此，艾利森和本庶佑促使人们努力将不同的策略结合起来，以释放免疫系统的刹车，以便更有效地消除肿瘤细胞。

　　近几年，在艾利森和本庶佑的研究基础上，免疫检查点疗法的好消息不断。2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端”。2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首，正式确立了免疫疗法的“潜力”。2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等，最初接受治疗的一批患者，很多已经存活了10年以上。

　　这一富有开创性的成果改变了很多病人的命运，本届诺贝尔奖得主本庶佑对此也不禁感慨，一开始以为只是“纯粹的基础性科学研究”，直到这带来了切实疗法并听到患者的积极反馈时，“才认识到我所做工作的真正意义”。他同时表示，目前该疗法仍存在若干问题，其中有两个问题最重要。“其一是现在仅有 30%的病人有反应，我们希望有一些生物标志物可以预测患者对该疗法是否有反应;其二，我们当然希望提高这种疗法的效果，我相信这是很多科学家和企业的目标。所以我相信这两个问题在不久的将来会得到解决。”

　　免疫疗法在中国

　　国家癌症中心的最新癌症数据显示，中国每天约有1万人诊断癌症，这个数字意味着每1分钟就有约7个中国人确诊患癌，癌症已经成为中国人主要的致死原因。免疫细胞疗法作为最有前途的肿瘤治疗方法，中国的科研人员和本土企业自然也积极参与其中。耶鲁大学著名的华人科学家陈列平教授就为此做出了重要的贡献。他发现癌症细胞表面的配体分子PD-L1会通过和PD-1相结合，从而抑制T细胞激活来发挥作用，这对于后面使用PD-1免疫疗法治疗癌症提供了重要的实验基础。

　　“因为肿瘤生长过程中会将病人的免疫反应消除掉，找办法将免疫反应恢复到正常水平，更为高效，毒性也更低。”陈列平说，这也正是PD-1或 PD-L1抗体药治疗癌症的主要思路。

　　“目前FDA(美国食品药品监督管理局)已经批准PD-1或PD-L1抗体药用于治疗十几种癌症，估计未来两三年内会达到二三十种。癌症免疫疗法在未来几年内可能会有更大突破。”陈列平表示，尽管目前癌症免疫治疗方面还有很多机理需要搞清楚，但大方向越来越明确，而且研究的人越来越多，进展速度会加快。

　　CAR-T疗法在中国从允许临床应用，到转变为只能进行临床试验，再到作为细胞产品由国家药监局管理，参照国际领先经验逐渐走向有序，如今发展得如火如荼，吸引了众多患者参与临床试验。

　　“国内的CAR-T疗法目前尚在临床试验阶段，但以浙大一院为例，急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的完全缓解率达92.3%。”浙江大学血研所所长、浙大一院血液科骨髓移植中心主任黄河介绍道，“该缓解率基本和美国已上市的CAR-T疗法一致。”

　　黄河带领的团队在2015年7月就开始做CAR-T疗法临床试验，主要治疗对象是晚期的急性淋巴细胞白血病患者和淋巴癌患者，根据近三年来的治疗和后续观察发现——急性淋巴细胞白血病病例共计近50例，完全缓解率为92.3%;淋巴癌病例共计近20例，完全缓解率为60%。

　　“从技术上看，我国的肿瘤细胞免疫疗法已经走在世界前列。”北京大学医学部免疫学系副主任王月丹指出， “我们国家在科研水平上至少属于第一梯队，例如CAR-T细胞，这是最新的治疗肿瘤的免疫方法，我们在世界上注册登记的CAR-T细胞案例数量是最多的，比美国还要多。现在我国在药监局申请CAR-T细胞临床试验的有10多家单位，我们做得比国外更快一些。”

　　当然，就像本庶佑自己指出的那样，这种通常被称为“免疫检查点治疗”的疗法虽然能从根本上改变某些晚期癌症患者的结果，但是与其他癌症疗法类似，它也有副作用，而且可能是严重的不良反应，甚至是危及生命的。这通常是由导致自身免疫反应过度活跃引起的，但通常是可控制的。

　　对此，国内和国际上的科学家们还在进行着持续不断的研究，主要集中在阐明作用机制上，旨在改善治疗方法并减少副作用。

　　总之，经过数十年、几代科学家不懈地努力和积极地研究，我们逐步揭开了免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用。除了免疫检查点治疗以外，其他恶性肿瘤和各种免疫治疗组合的试验也正在探索和进行中。

　　尽管人类对抗癌症之路依然漫长而崎岖，但艾利森和本庶佑联手为我们打开了一扇新的大门，让我们有理由相信，免疫疗法对恶性肿瘤的治疗，在不远的未来会继续取得更多更大的进展。

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　　【摘要】癌性疼痛是中晚期癌症患者常见而痛苦的症状,西医多使用三阶梯止痛法,但不良反应较大[1]。中医药治疗癌痛有独特的优势,尤其是中药外治,经体表给药,通过皮肤和黏膜表面吸收,药力直达病所,无内服药的肝脏首过效应,毒副作用小,起效较快,维持时间长[2]。笔者回顾分析了近20年来国内医学期刊杂志上发表的有关中医外治法治疗癌性疼痛的用药特点,现总结如下。

《打开治疗癌症的新大门》

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