免疫衰老及其相关机制

　　19 世纪起，有关人类平均寿命线性延伸的研究开始盛行，伴随人类平均寿命的显著增加，关于人类衰老的研究逐渐成为独立的研究领域。衰老是因时间推移和与环境相互作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变[1-2]。衰老反映了人体一生中与环境之间的相互作用的结果，而且没有两个个体与环境的相互作用是相同的。20 世纪 50 年代，Walford 进行了开创性生物老年学的研究，并于 1969 年在其撰写的《衰老的免疫学理论》中曾指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老，并首次提出了“免疫衰老( immunosenescence) ”这 一 概 念[3-4]。免疫衰老的研究也起源于此。

　　机体的免疫系统由固有免疫系统和适应性免疫系统组成。固有免疫是人体免疫系统的第一道防线，可提供快速、大范围、非特异性的保护，主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成。适应性免疫系统功能由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞完成，包含细胞免疫和体液免疫，其特点是具有特异性、免疫记忆、多细胞参与以及个体特征[5-7]。免疫衰老进程中，机体的固有免疫系统和适应性免疫系统均会受到影响。本文将对免疫衰老的分子假说以及有关固有免疫和适应性免疫在免疫衰老中的研究进行综述。

　　1 免疫衰老学说

　　免疫衰老最重要的特征是由于反复临床和亚临床感染引起的刺激和通过连续暴露于抗原( 吸入性过敏原、食物等) 而导致的记忆和效应细胞在“免疫空间” 的积累[8]。由免疫衰老引发的慢性炎症、恶性肿瘤或其他进行性免疫缺陷病严重影响人类寿命的长短。事实上，频频发生于老年群体中的病毒性感染和寄生虫疾病正与此相关。氧化应激-炎症-衰老学说在分子层面对免疫衰老进行了深入探讨，在这一过程中，细胞凋亡起着核心作用[9-10]。细胞凋亡、炎症反应、免疫应答上调以及亲炎症淋巴因子的分泌是衰老或长寿的主要决定因素。Dela Fuente 等对免疫衰老学说在分子层面的补充和深入探讨，提出了著名的氧化应激-炎症- 衰老学说，指出由于细胞膜的结构脆弱性，免疫细胞比其他的细胞更容易受到氧化应激损伤，从而引发炎症[7，9，11]。另有学者指出，免疫衰老与基因组不稳定、蛋白质稳态丢失及线粒体功能紊乱、活性氧( reactive oxygen species，ROS) 有直接的关系，即 DNA 损伤和端粒损耗通过抑癌基因 p53 和过氧化物酶体增殖活化受体( peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs) - γ 辅助活化因子-1α( PGC-1α) 调节线粒体的生物合成，导致 ROS 增加，蛋白质、脂质氧化和 DNA 损伤加重的恶性循环[12，13]。

　　2 固有免疫在免疫衰老中的研究进展

　　固有免疫系统的功能在免疫衰老中至关重要，相当多的研究表明，固有免疫系统功能的改变从皮肤上皮层、胃肠道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低开始，局部免疫球蛋白的比值也随之降低。皮肤作为人体固有免疫的第一道防线，其衰老的主要特征是: 由于毛发的数量和覆盖率的减少，防护功能“屏障”的结构被破坏，随着皮脂腺数量的减少，皮肤的弹性降低，严重损害了皮肤的免疫防御能力。此外，一些生理现象如胸腺体积的减小，似乎也证实了免疫系统在衰老过程中起着关键性作用的假说，也解释了自身免疫性疾病、恶性肿瘤或感染性疾病的发病原因，老年感染性疾病的高发率也可能是继发于吞噬细胞系统的改变。

　　2. 1 免疫衰老过程中巨噬细胞的变化 巨噬细胞是一种位于组织内的白血球细胞，源自单核细胞，而单核细胞来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞发挥免疫机制的原理主要包括两方面: 其一，巨噬细胞能吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞以及自身衰老和死亡的细胞，从而发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能; 其二，巨噬细胞还能够产生促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 α( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 、白细胞介素-1( interleukin-1，IL-1) 、IL-6、IL-8 等，这些细胞因子可以处理并向 T 细胞传递抗原[14-16]。由于 T 细胞通常不能识别天然蛋白抗原的决定簇，巨噬细胞通过内吞作用摄取抗原，被吞噬的抗原细胞通过代谢被修饰成能与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子( major histocompatibility complex class Ⅱ，MHC-Ⅱ) 结合的、具有强免疫原性的肽段，该类肽段被呈递给辅助性 T 细胞( helper T cell，TH ) ，T 细 胞 抗 原 受 体 ( T cell receptor，TCR) 特异性地识别多肽-MHC-Ⅱ类分子的复合物，在此过程中，TH 细胞表面的分化簇 3( cluster of differentiation 3，CD3) 参与刺激信号的传递并介导 T 细胞产生淋巴因子及发挥效应功能[13，17-18]。

　　衰老过程中，前体细胞的数量大幅度减少，而单核细胞的数量似乎没有改变[19]。老年人群中由于端粒缩短导致粒细胞集落刺激因子 ( granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF) 和细胞因子如 TNF-α 和 IL-6 的产生受到抑制。老龄动物试验发现，由于 γ-干扰素 ( interferon-γ，IFN-γ) 的作用，机体产生的超氧阴离子的数量减少[20]。巨噬细胞吞噬功能的下降趋势在一些特别因素如补体片段 C5a类的刺激物存在时有所减缓。该类刺激因子由肠上皮细胞、肝细胞和脾细胞产生的 20 多种成分复杂的系统组成，在这些刺激因子的促进炎症、溶菌、溶细胞的作用下，淋巴细胞源性趋化因子( lymphocyte-derived chemotactic factor，LDCF) 的产生减少。在这种情况下，抑制机制似乎与衰老过程中大量产生的前列腺素有关，并发挥抑制作用。而 LDCF 产量的减少可能与参与细胞因子合成的淋巴细胞比例降低有关[21-22]。

　　2. 2 免疫衰老过程中中性粒细胞的变化 中性粒细胞可产生过氧化氢、氯化物以及过氧化物酶组成髓过氧化物酶( myeloperoxidase，MPO) 杀菌系统，同时借助于补体片段或抗体的协同作用，对病原体具有强大的吞噬和杀伤作用。

　　虽然在老年群体中，中性粒细胞的数量并未减少，但是 CD16Fcγ 受体的表达减少，随之而来的后果是，由 Fc 受体产生的超氧化物的吞噬作用受到影响。这表明，Fc 受体应激效应的下降严重影响了老年人中性粒细胞的免疫功能[23]。临床试验结果进一步表明，老年病人免疫衰老的重要特征是中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的反应减少，并因此增加了肺部感染的易感性。同时，在老龄小鼠试验中，中性粒细胞向肺部迁移的数量减少，增加了肺部感染和复发的风险。此外，最近的研究证实了病原体介导的中性粒细胞胞外诱捕网 ( neutrophil extracellular traps，NETs) 被破坏，是老年人肺部感染发病率增加的原因[18]。

　　2. 3 免疫衰老过程中自然杀伤( NK) 细胞的变化 NK 细胞确切来源尚不十分明确。一般认为，NK 细胞来源于淋巴造血干细胞，与机体的抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有密切联系。甚至在一些特殊情况下还可参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够非特异性识别靶细胞、杀伤穿孔素、NK 细胞毒因子和 TNF 等介质。NK 细胞免疫功能的主要机理是抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 ( antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC) ，即 NK 细胞低亲和力的 CD16 分子与靶细胞 IgG 抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosine kinase，PTK) ，使磷酯酶 C-γ( phospholipase C-γ，PLC-γ) 的酪氨酸磷酸化后裂解为 1，4，5-三磷酸肌醇( inositol 1，4，5-triphosphate， IP3) 和二酰甘油，IP3 增加细胞内游离钙的浓度，进而释放细胞毒性物质，如穿孔素和颗粒酶[16，19]。

　　老年人免疫增殖性疾病的高发生率表明，在该年龄段，免疫监视的重要机制如 NK 细胞的活性缺陷是重要原因。1986 年，通过对缓慢目标———肝细胞癌细胞系的 NK 细胞功能评价试验表明，在老年群体中， NK 细胞自发性细胞毒性能力显著下降。最近的研究指出，高 NK 细胞毒性与长寿和健康相关，而低 NK 细胞功能与发病率和死亡率的增加有关，同时也有证据表明，NK 细胞毒性降低与感染、动脉粥样硬化和神经退行性疾病的发生有关。此外，NK 细胞裂解可导致穿孔素和颗粒酶的释放，进而激活半胱氨酸天冬氨酸酶并诱导靶细胞凋亡。

　　NK 细胞随着 CD56 细胞的减少而重新分布，取决于在其表面 CD56 抗原的高密度，反之，NK 细胞数量随着 CD56-CD16 NK 细胞的增加而增加。与年轻病人相比，老年病人的 IFN 分泌量减少正是由于此原因。此外，在衰老过程中，受体表达激活减少，特别是与受体 NKP30 和 NKP46( 66) 有关的受体[18]。这很容易联想到通过改变 NK 细胞群的功能来改变衰老过程。实际上，NK 细胞既可通过消除细胞因子和趋化因子，又可通过消除肿瘤或病毒感染的细胞而在固有免疫和适应性免疫调节中发挥作用。

　　3 适应性免疫在免疫衰老中的研究进展

　　适应性免疫应答的过程为: 体内抗原特异性细胞 T /B 细胞在接受抗原刺激后，活化、增殖、分化为效应细胞，产生相应的生物效应过程，从而起到杀菌免疫作用。免疫应答的重要特征是识别“自身”和“非己”，有效排除抗原性异物。适应性免疫应答一般过程可分为 3 个阶段: 识别活化阶段、增殖分化阶段、效应阶段。这一过程中起关键作用的是具有特异性识别功能的淋巴 T 细胞和 B 细胞。适应性免疫主要发生在淋巴结、脾脏等外周免疫器官，抗原经血流或淋巴循环进入淋巴结后，被脾脏边缘区域的巨噬细胞、淋巴结中的树突细胞、并指状细胞等捕获，经过加工处理后在抗原提呈细胞( antigen presenting cell，APC) 表面表达产生抗原肽-MHC-Ⅰ类/Ⅱ类分子复合体，供相应 T /B 淋巴细胞识别结合，产生体液和( 或) 细胞免疫应答[12]。

　　3. 1 免疫衰老过程中淋巴 T 细胞的变化 T 细胞产生于 胸 腺，可根据与其相结合的受体分为 CD4+ 和 CD8+ 两种形态，这两种细胞亚型比例在衰老过程中呈现一定的变化趋势: CD8+ 细胞数量在衰老过程中呈增加趋势。CD4+ 和 CD8+ T 细胞表达产生的 CD45 RA 和 CD45 RO 是相互排斥的，第一个表型可以识别原始 T 细胞，而第二个表型可以激活 T 细胞。原始淋巴细胞的减少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的结果，这一结果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因[24]。此外，在衰老过程中，原始 T 细胞显示多种变化特征: 端粒缩短、IL-2 产生减少以及分化为效应细胞的能力减弱。约 30%的老年人中，随着效应物“记忆” 细胞的扩展和进行疫苗接种，T 细 胞 CD8+ 、CD45 RO+ 、CD25+ 克隆扩增，原始 T 细胞数量和功能的丧失得到 补 偿，能 够 产 生 IL-2，并 具 有 保 护 性 体 液 免 疫能力。

　　CD28 细胞可产生促炎细胞因子，具有抗凋亡作用，其起源尚未完全阐明，但有假说认为它们是由于端粒缩短 和 增 殖 能 力 降 低 而 经 历 复 制 衰 老 的 细 胞。 CD4+ /CD8+ 比值、记忆效应细胞数目增加和血清巨细胞病毒( cytomegalovirus，CMV) 的阳性率是鉴定老年病人的免疫风险表型 ( immunological risk phenotypes， IRP) 的重要指标。同时在老年病人中已显示，IL-1、 IL-4、IL-6 和 IFN-γ 的生成增加，这些细胞因子通过同种型开关和免疫球蛋白产生从而控制 B 细胞分化[24]。

　　T 细胞的进一步改变涉及到对氧化应激的损害反应，这导致诱导细胞死亡的易感性和钙流动力学增加。当前的研究指出，衰老过程中，miR 181( microRNA 前体) 的减少，使得 T 细胞对抗原识别的能力减弱。调节型 T 细胞( Regulatory cells，Tregs) 是一种具有识别功能的转录因子，由于 CD25 and FOXP3 高度表达而产生的子型。老年病人体内 CD4+ 、FOXP3+ 、淋巴细胞的数量增加，这些细胞的累积在激活慢性感染防御机制中具有重要作用，同时改变 T17 /Treg 的比值，会引起机体对炎症或自身免疫性疾病的炎症反应[25]。

　　3. 2 免疫衰老过程中 B 淋巴细胞的变化 机体的特异性体液免疫主要由 B 淋巴细胞介导，B 淋巴细胞可识别胸腺依赖性抗原( thymus dependent antigen，TDAg) 和胸腺非依赖性抗原( thymus independent antigen， TI-Ag) ，其对抗原的应答需要 Th 细胞的辅助而完成。 B 淋巴细胞对 TD 抗原的免疫应答过程为: B 细胞抗原受体( B cell receptor，BCR) 和抗原结合后，产生的信号由 CD79a /CD79b 转导至细胞内，作为 B 细胞活化的第一信号，B 细胞通过 APC 加工处理提呈抗原，供 Th 细胞识别，活化后的 Th 细胞为 B 细胞活化提供第二信号，即 CD40L+ 、CD40L，由 Th 细胞和 B 细胞表面的共刺激分子相互作用而产生免疫应答[21，23]。

　　事实上，在免疫衰老过程中，B 细胞的储备受到年龄的影响，体液免疫因而受到定性或定量的改变。B 细胞功能降低被认为是由于 T 细胞的缺乏而导致的，而另一方面，B 细胞的功能与 T 细胞是独立的，典型的例子是多糖反应，这对抗菌保护至关重要，而且似乎很少需要 T 细胞的辅助功能[26]。

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