脑肠轴与胃肠动力之间相关性的研究进展

　　摘要：脑肠轴是中枢神经系统与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，是联络中枢神经系统、肠神经系统、神经内分泌和免疫系统的双向作用通路，对胃肠动力的调节十分重要。有研究表明，在某些胃肠功能性疾病的发生发展过程中，脑肠轴的异常变化都与其密切相关，因此探索两者之间的相关性，这对于临床上胃肠道疾病的治疗和预防都具有一定的指导意义。目前，中医药对相关胃肠功能性疾病的防治发挥着重要作用，其对脑肠肽的调节机制也逐渐被证实，现就将有关脑肠轴理论与其对胃肠动力的指导作用作一综述。

　　关键词：脑肠轴;脑肠肽;胃肠动力

　　随着社会经济的快速发展和现代生活节奏的加快，胃肠动力障碍疾病的患病率呈逐年上升趋势。现代医学认为，摄取、消化食物，吸收营养并排泄废物是胃肠的基本生理功能，若人体受到饮食、精神等因素的不良刺激，则很容易引起胃肠功能失调，在临床上可出现恶心、呕吐、食欲减退、腹胀腹痛、便秘或腹泻等症状。有研究表明，胃肠动力的异常与胃肠道的消化、吸收功能下降均存在着直接关系，同时也与人体的神经-内分泌调节和免疫系统密不可分。近年来，随着神经胃肠病学的不断发展，脑肠轴的研究迅速兴起，人们对脑与胃肠之间相关性的研究越来越深入，对于胃肠动力方向的研究也取得了许多新的进展，文章着重从脑肠轴理论方面来探讨其与胃肠动力的相关性和指导作用。

　　1 脑肠轴的基本概念

　　近年来许多研究表明，脑-肠之间存在着一个复杂的神经-内分泌网络，这个网络将脑与胃肠道联系了起来，故被称为脑肠轴。脑肠轴是胃肠道功能与中枢神经系统相互作用的双向调节轴。其中，神经-内分泌-免疫网络是其重要的连接方式[1]。脑- 肠神经内分泌细胞受中枢神经、肠神经和自主神经系统调节，并通过分泌神经递质或相关激素，来维持脑肠轴的正常运行。

　　2 脑肠轴对胃肠动力的重要调节方式

　　胃肠动力是指胃肠道正常的消化、吸收运动，其受大脑的调节主要表现在两个方面，即神经传导和内分泌调节。在神经传导方面，胃肠道是由中枢神经系统(CNS)、肠神经系统(ENS)和自主神经系统(ANS)共同支配完成[2]。其中，CNS 是胃肠功能调节的高级中枢，包括脑的各级中枢和脊髓，它能够接受来自胃肠道刺激或内外环境变化时所传入的各种信息，整合后由自主神经和内分泌系统，将其调控信息传递到胃肠道内的效应细胞，从而对胃肠黏膜、平滑肌、血管和腺体起着调节作用。ANS 包括了发自于胸腰髓的交感神经和起源于脑干、骶髓的副交感神经，是实现胃肠道与中枢神经系统之间双向信息传递的关键通路，它可以通过交感、副交感传入和传出神经元的相互配合来调节脑、肠神经，进而影响胃肠道功能。而 ENS 既能接受 CNS 的调节和控制，同时也具有独立整合信息的功能，其所包括的肌间神经丛和黏膜下神经丛在整个消化道壁内分布广泛、联系密切，故又有“肠脑”之称。除神经传导以外，脑与胃肠之间还存在有内分泌激素调节，而这种调节主要是通过脑肠肽来实现的。

　　3 脑肠肽与其对胃肠动力的作用

　　脑肠肽是由 CNS、ENS 和胃肠道内分泌细胞所分泌的一类小分子多肽物质，是脑肠轴各通路作用的物质基础，同时也是脑肠轴的重点作用靶点，因此对胃肠功能的调节极为关键[3]。脑肠肽具有神经递质传导和激素分泌的双重功能，其主要作用是通过在 CNS、ENS 和胃肠道效应细胞间传递信息来调节胃肠的运动和分泌，进而实现脑肠之间的互动与联系。目前国际上已发现的脑肠肽大约有数十种之多，而在中医药领域研究较多的主要包括以下几种。

　　3.1 胃动素(MTL) MTL 是一个由 22 个氨基酸所组成的多肽，在人体的十二指肠段分布最多。一般认为，MTL 的主要作用器官是胃，可使胃体、胃窦收缩，幽门松弛，在消化间期对胃排空起主要的促进作用。实验表明，在一些胃肠功能性疾病患者表现有胃排空延迟的同时，其血浆中的 MTL 水平也会明显降低，在经过中药治疗后会显著改善或恢复正常。祝捷等[4]通过对功能性消化不良大鼠胃排空及血浆 MTL 的检测，来观察半夏泻心汤方中各药味在全方促胃动力中所起的作用，从而发现其能显著促进胃排空，并提高大鼠血浆中胃动素的含量;其中，全方中以半夏对促胃排空及促 MTL 分泌的作用最大，由此也进一步说明了 MTL 脑肠肽激素水平变化与胃肠动力之间的相关性。

　　3.2 胃泌素(GAS) GAS 又称为促胃液素，是一种重要的胃肠激素，它主要是由 G 细胞分泌，可因受到机械性或化学性刺激而分泌增多，进而起到增加括约肌张力、促进胃肠动力的作用。而研究证实，中药调节胃肠动力的作用机制，也可能与 GAS 脑肠肽激素的水平含量的变化有关，高清华[5]通过运用清热燥湿合剂对小鼠胃肠动力和激素水平含量变化的实验测定，发现该方具有双向调节胃肠功能的作用。李华锋[6] 观察清热燥湿合剂对正常大鼠血浆 MTL、GAS 水平的影响，并与多潘立酮组进行对照，发现清热燥湿合剂可显著增加胃肠动力，并且能够促进大鼠血浆中 MTL 和 GAS 的分泌。刘松林等[7]通过检测功能性消化不良大鼠血中 MTL 和 GAS 的水平含量，从而从脑肠肽调节胃肠运动的这一方面，揭示出了其促胃肠动力的具体作用机制。

　　3.3 胃饥饿素(Ghrelin) Ghrelin 是最早在小鼠胃组织中发现的一种内源性配体，其生物学作用十分广泛，包括调节生长激素、催乳素和皮质醇等多种激素的释放;此外它还能够参与能量代谢、刺激食量，增加体质量，保护胃黏膜和增强心肌收缩力等，对胃肠动力的调节主要是起促进作用。研究表明[8-9] Ghrelin 作为一个与生长和能量代谢密切相关的激素，与糖尿病、肥胖、生长迟缓等疾病因素相关。潘彤彤等[10]通过对 35 例功能性消化不良患儿的空腹及餐后 2 h 血浆 Ghrelin 水平进行测定，并与健康体检的儿童作对照，来探讨 Ghrelin 水平与功能性消化不良发病及其胃肠动力改变的关系，结果发现功能性消化不良患儿血浆中 Ghrelin 脑肠肽激素水平的下降与胃肠排空功能障碍存在有一定相关性。

　　3.4 P 物质(SP) SP 是一种由 11 个氨基酸组成的多肽类脑肠肽，并广泛地分布于整个胃肠道。它既可以激素的形式发挥作用，也可作为神经递质来参与胃肠运动的调控，在胃肠道的主要作用是加强肠道平滑肌收缩、肠蠕动和胃排空，是胃肠运动调节中主要的兴奋性神经递质。实验研究表明，功能性消化不良模型大鼠胃窦组织中 SP 的表达明显下降，在给药治疗后上升;寻庆英等[11]对通腑汤(枳实、木香、山药、火麻仁等)实验观察发现，该方在促进胃动力同时，也能够使 SP 在十二指肠及空肠中的表达增加。临床方面，蔡光先等[12]通过对 201 例功能性消化不良患者，进行四磨汤口服液和吗叮啉片对照治疗后，来观察治疗前后患者胃排空功能、症状和血浆中 MTL、SP 的水平。结果发现两者都能显著提高患者血清中 MTL 和 SP 的水平含量，且两组对比无显著性差异;但在治疗后患者上腹部疼痛、早饱等症状的改善程度上，四磨汤口服液要优于吗丁啉片，MTL 和 SP 的调节是其作用机制。

　　3.5 血管活性肠肽(VIP) VIP 是一种神经肽，广泛地分布于中枢、外周神经系统和胃肠道肌间、黏膜下神经丛和结肠等处的特殊内分泌细胞。它既是胃肠激素，也是一种抑制性神经递质，可使平滑肌舒张，内脏阻力降低，对肠神经丛主要起着稳定和保护的作用;研究发现，当胃肠道受到机械或化学性刺激及体液等因素后，机体释放 VIP 的含量增加。李晓菲等[13]通过对 36 只 KM 小鼠随机分为造胃肠积热模型，与正常组比较，并用 ELISA 法检测其肺、肠组织中 SP、VIP 含量的变化，从而发现食积因素能通过影响脑肠肽分泌的 SP、VIP 造成胃肠道生理功能紊乱。

　　3.6 5-羟色胺(5-HT) 5-HT 是一种与胃肠动力密切相关的脑肠肽，它广泛分布于胃肠平滑肌、胃壁细胞及肌间神经丛中，且体内约 95%的 5-HT 都是由胃肠道嗜铬细胞(EC)所合成。嗜铬细胞(EC)是占基底颗粒细胞数目最多的一种内分泌细胞，同时也是合成、分泌、重摄取和代谢 5-HT 的重要场所。分布于胃 肠的 5-HT 主要通过调节胃肠蠕动和分泌，对胃动力具有促进作用，同时有研究表明 5-HT 也是参与心理、神经功能调节的重要神经递质[14-15]。若 EC 细胞或 5-HT 信号通路发生异常，则会导致胃肠动力出现相应的异常变化。

　　除此以外，还有胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SS)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)等(见表 1)。其中，CCK 是脂肪吸收过程中非常重要的一个环节，同时也是餐后胆囊收缩和胆汁排空的重要调节因子，但有关胆囊排空及其与胃肠激素水平的相关性研究甚少，仍需进一步研究证实。SS 是具有广泛抑制作用的重要胃肠激素，且能抑制各种胃肠激素分泌，如 MTL、GAS、CCK 等，对胃肠动力也有较大的影响作用。另一方面，胃肠推动作用的异常也会对大脑中枢神经的调节产生影响[16]，而脑肠轴是其相关作用通路。张思超[17]基于“脑肠相通”理论假说，并对便秘大鼠模型中的 NO、NOS 含量进行检测，发现便秘可导致神经元细胞和间质血管轻度萎缩，进而引发相关的脑部疾病。Am J Transl[18]通过放射免疫对 TWA 治疗降低血清 SS 和 VIP 水平进行分析，从而得出 TWA 可以通过改善生物力学和形态的重建以及调节神经内分泌因子来改善肠道蠕动的结论等。

　　4 与胃肠动力失调的相关疾病

　　人体胃肠道受到由脑肠轴所包含的神经-内分泌网络系统的共同支配和调节，因此诸多能够影响神经和内分泌功能的异常刺激，如人的生理影响、情志因素和社会环境等条件的改变都可能会引起胃肠动力失调，进而发展成为相关的功能性胃肠病变[19]。功能性胃肠疾病作为消化系统的一大疾病群，由于其发病的复杂性和多样性，因此临床诊断与治疗效果均不甚理想。目前，中医药对由各种原因所引起的相关功能性胃肠疾病的防治，发挥着非常重要的作用，现列举临床上常见的与胃肠动力失调的相关疾病，以供参考。

　　4.1 功能性消化不良(FD) FD 是由胃和十二指肠功能紊乱引起的一种常见的功能性胃肠疾病，其中，脑肠轴中脑肠肽激素水平的调节异常是 FD 发生的重要因素[20]，而中药治疗可能是通过对其脑肠肽或相关神经递质传导进行调节干预，从而发挥治疗作用的。李娟等[21]通过用放射免疫分析对 20 例健康志愿者及 32 例 FD 患者进行了空腹及脂餐后 60 min 血浆 VIP、MTL 等相关脑肠肽激素水平测定，从而得出血浆 MTL、CCK、VIP，在 FD 发病机制中起着一定作用的结论。刘松林等[22]通过检测 FD 大鼠血中 VIP 和 SS 的水平含量，发现疏肝和胃汤对血中 VIP 含量无显著影响，但能显著降低血中 SS 的含量，且大、中剂量组有显著差异，从而得出疏肝和胃汤可以通过降低血中 SS 的含量，发挥其促胃肠动力的作用。此外，刘松林等[23]用放射免疫法又进一步检测了 FD 大鼠胃窦组织中 VIP 和 SS 的影响，结果显示模型大鼠胃窦组织中 VIP 和 SS 的含量均升高，而疏肝和胃汤可以不同程度降低模型组织中 VIP 和 SS 的含量，由此进一步明确了疏肝和胃汤促胃肠动力的作用机制，可能与其作用于胃窦组织，降低 VIP 和 SS 的含量有关。由此可以推测，由外界环境各种因素影响和刺激所引起的应激反应可能会引起脑肠轴中胃肠激素水平紊乱，最终导致 FD 的发生;但目前脑肠肽在 FD 发病中的具体作用机制尚不明确，仍需进一步的探索和研究。

　　4.2 肠易激综合征(IBS) IBS 是一种以腹痛或腹部不适为主要症状的常见功能性肠病，也是一种研究与脑肠轴相关的常用疾病模型，但其发病机制尚未明确，可能是与脑肠肽的分泌异常、内脏敏感性和上皮通透性改变、肠道菌群失调、胃肠黏膜免疫紊乱以及情志心理等因素有关[24-26]。随着研究的深入，人们发现，以脑肠轴为基础的生物-心理-社会医学模式和神经-内分泌-免疫系统的双向调节通路能够参与 IBS 发病;而临床上也观察到，IBS 患者除了有胃肠道症状之外，还同时伴有焦虑、抑郁等精神心理的异常，其发病因素也可能与 IBS 的内脏高敏感性存在一定的相关性[27]。

　　4.3 糖尿病胃动力疾病 糖尿病胃动力障碍疾病是以胃动力低下及胃排空延迟为主的一类病症，包含有胃轻瘫和胃麻痹，属糖尿病植物神经病变范畴。糖尿病胃动力障碍疾病临床上也可出现有腹胀、嗳气，腹泻，便秘或腹泻便秘交替的症状，可能与脑肠肽的变化有关。王朝晖等[28]对 60 例 2 型糖尿病(DM)患者进行空腹和餐后胃电图研究，结果发现 DM 患者存在有明显的胃电图异常，其主要表现为胃动过缓和明显增多的胃电节律紊乱等。而何健，赵永锋[29]通过对 30 例糖尿病胃轻瘫(DGP)患者胃动力以及相关脑肠肽进行测定，结果显示 DGP 患者胃排空时间降低，而血清中的 GAS 含量却明显升高，这提示 DGP 发病可能与脑肠肽的激素水平异常存在有相互联系。此外，也有研究发现部分脑肠肽也可以通过影响胰腺的生理作用，特别是胰岛素的分泌，进而在糖尿病的发病和治疗中起到重要的作用。

　　5 结论

　　综上所述，在某些胃肠功能性疾病的发生发展过程中，脑肠肽的异常变化都与其密切相关，因此这对临床上胃肠道疾病的研究探索非常重要。它能帮助研究者理解一些常见胃肠功能性疾病的发病机制，从而在疾病预防和新药的研制开发当中为研究者提供方向和理论依据。此外，复杂的神经、内分泌和免疫网络和中医学理论也有相通之处，孙双喜等[30]从经络相通、生成充养以及神明共统等生理角度和病理层面来分析研究，发现中医对脑肠轴的内涵十分丰富，包含有西医学对脑肠轴的认识。中医强调整体观念，并十分重视藏象理论，虽未正式提出这脑肠轴理论，但已能将此应用于临床，尤其是在脏腑经络的辨证体系当中，应用更为广泛，因此，从脑肠轴途径来探讨胃肠道疾病，具有非常大的指导意义和临床实用价值。

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