肺动脉高压的分类及新的病理机制

　　摘 要：肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是环境、遗传等多种因素引起肺动脉阻力进行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病。其诊断标准为静息时右心导管测得平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，PAP)≥25mmHg、肺毛细血管楔压(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)≤15mmHg 且肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)>3Wood 的血流动力学状 态，同时排除肺部疾病 、 慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)及其他不明原因的肺高血压(pulomonary hypertension，PH)[1]。尽管不同亚类 PAH 病因不同，有很多类似的病理特点，包括肺动脉内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞增殖及原位血栓形成等。目前研究认为，缺氧是引发肺动脉高压的一个重要因素，缺氧性肺血管收缩和肺血管重构是肺动脉高压的 2 个主要病理过程。

　　关键词：肺动脉高压;肺血管收缩;平滑肌;增殖;缺氧

　　1 肺动脉高压概述

　　肺高压分为肺病或缺氧性肺动脉高压和慢性血栓性肺动脉高压或动脉性、左心疾病引起的肺动脉高压，第五种是多种机制导致的肺动脉高压肺动脉高压的发病鉴定标准规定为：人体非激烈活动情况下肺血管平均压力超过 25mmHg，肺动脉血管阻力高于 3 个 Wood 单位[2] 肺动脉高压是一种少见病症，其具体的发病机制仍不明晰，根据美国的最新调查表明，每百万人口当中患有肺动脉高压的人数可能为 15 至 56 人，任何年龄阶段均可能发病，一般男性患病率大概为女性的一半。肺动脉高压的致死率很高，预后特别差，其恶性程度与恶性肿瘤相近。美国的一家卫生研究机构调查研究显示肺动脉高压患者平均存活的时间只有大概为 2 年零 9 个月，肺动脉高压带病 1 年、3 年和 5 年的存活率分别是 68%、48%、34%[3]。由此可见，肺动脉高压危害人的身体健康。对于深入研究肺动脉高压的病理生理特征，开发对症治疗的新药将有重要意义。

　　肺动脉高压的分类：

　　1.1 特发性肺动脉高压

　　一种病因不明的肺动脉高压，肺组织病理改变主要是内皮细胞肿胀、增殖、平滑化细胞异常增殖及细胞外基质堆积为特点，血管腔逐渐闭塞。男女发病比例约为 1:1.7，呼吸困难为其常见症状。

　　1.2 家族性肺动脉高压

　　被证实是一种与遗传因素相关的肺动脉高压，占肺动脉高压患者比例的 6%- 10%, 在这些患者中又有 50%- 90%发现了 BMPR2(骨形成蛋白二型受体)基因突变，BMPR2 基因的异常成为该类患者的特征性表现，基因遗传会使肺动脉高压患者后代的发病年龄提前，导致疾病发展更迅速。

　　2 肺动脉高压新的病理机制

　　2.1 受体酪氨酸激酶抑制剂

　　受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)是广泛分布于细胞膜上的一组酶联受体，通过与多种生长因子、细胞因子等配体结合，使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化从而激活细胞内信号通路，调节细胞功能。而血小板源性生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等和 C- kit 信号通路通过上述途径介导肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移，进而引起肺血管重塑及 PAH 的发生。因此，理论上 RTK 抑制剂可抑制上述病理途径而治疗 PAH。目前已有早期临床试验显示 RTK 抑制剂对 PAH 有一定疗效。

　　2.2 Rho 激酶抑制剂

　　Rho 激酶系统的过度激活是 PAH 发病或进展因素之一，而 Rho 激酶抑制剂可通过血管舒张而发挥治疗作用。法舒地尔是一种选择性 Rho 激酶抑制剂，初用于治疗缺血性脑损伤，2005 年 Fukumoto 等首次探究了法舒地尔对于重症 PAH 患者的急性血管扩张作用，心导管检查证实静脉注射法舒地尔后 PVR 显著下降，未引起体循环血压显著下降[4]然而，有部分研究表明静脉注射法舒地尔可引起体循环血压下降，而使其应用受限，吸入制剂则可避免这些副作用[5]。

　　2.3 血管活性肠肽

　　血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)可通过特异性结合于 VIP 受体 - 1(VIPC- 1)及 VIPC- 2，激活游 c AMP 及 c GMP 而促进肺动脉平滑肌细胞舒张，抑制肺血管平滑肌增殖，有广泛的抗炎作用。有研究证实，PAH 患者肺血管平滑肌中 VIP 受体表达上调，环血及肺组织中测定 VIP 含量减低，因此，VIP 缺乏或含量下降可能是引起 PAH 发病的机制之一。在一项 20 名患者的临床试验中，吸入小剂量 VIP 类似物阿肽地尔(aviptadil)，可显著降低肺动脉压、增加心输出量、提高潮气量与混合静脉血氧分压[6]研究示 VIP 及其类似物可能为 PAH 治疗的潜在靶向药物之一，前正在进行Ⅰ期临床试验。

　　2.4 内皮祖细胞

　　内皮祖细胞具有增殖分化为成熟内皮细胞潜能，PAH 患者主要致病机制为内皮细胞功能紊乱，因此，理论上内皮祖细胞可用来治疗 PAH。有研究表明 PAH 患者外周血内皮祖细胞数量下降，关于外周血内皮祖细胞与 PAH 发病是否相关尚不清楚。动物研究表明静脉注射内皮祖细胞可逆转肺高血压大鼠肺血管重塑[7]。目前已有初步研究表明内皮祖细胞可改善特发性 PAH[8- 9]患者运动耐量及血流动力学状态。目前欧美国家正在进行相关的临床试验。

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　　3 总结与展望

　　不同类型的 PAH 致病机理不同，许多致病机理还未完全研究清楚，已经问世的药物昂贵且多数只能治疗一种类型的 PAH 导致患者得不到很好的治疗，以上的新的病理机制可以为以后的药物研究和科研提供新的靶点，为 PAH 患者提供更好的治疗。

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